Come riconoscere una malattia cutanea autoimmune: Consigli per riconoscere il pemfigo foliaceo

La diagnosi tempestiva di una condizione medica è sempre nel migliore interesse del paziente. Questo è particolarmente vero quando si tratta di un processo di malattia autoimmune, che ha il potenziale di andare fuori controllo, di sviluppare infezioni secondarie e persino di causare danni ad altri sistemi di organi. Raggiungere una diagnosi tempestiva può essere una bella sfida nei casi di dermatologia, dato che molte malattie della pelle si presentano così simili a prima vista.

Questo articolo ha lo scopo di aiutare i tecnici veterinari di medicina generale a riconoscere le informazioni chiave nella storia di un paziente, i risultati dell’esame fisico e i risultati di semplici test diagnostici interni che possono aiutare il team sanitario a restringere la diagnosi di pemfigo foliaceo (PF) alla presentazione iniziale del paziente.

Nota dell’editore: Questo articolo è stato originariamente pubblicato nel novembre 2016. Si prega di utilizzare questo contenuto per scopi di riferimento o educativi, ma si noti che non è stato attivamente controllato dopo la pubblicazione. Per i contenuti più recenti sottoposti a revisione paritaria, consultate il nostro archivio dei numeri.

La salute della pelle e il sistema immunitario

La salute della pelle è spesso un riflesso della salute del sistema immunitario di un paziente. Quando il sistema immunitario è robusto – a parte la presenza di malattie infettive ed ectoparassiti – i problemi della pelle sono rari. Quando il sistema immunitario è compromesso, le malattie della pelle possono dilagare. Le malattie della pelle possono essere ulteriormente esacerbate da infezioni secondarie, creando spesso un circolo vizioso.1

Le malattie primarie che si manifestano quando il sistema immunitario non funziona bene rientrano in due categorie principali: immunomediate e autoimmuni.2 Le malattie immunomediate sono scatenate da antigeni estranei, come farmaci (compresi i vaccini), agenti infettivi (es, batteri, virus), sostanze ambientali e componenti alimentari.3 Le malattie autoimmuni sono causate da un fallimento del sistema immunitario nel riconoscere gli antigeni propri del paziente, o “se stessi”, con conseguente attacco da parte di anticorpi o linfociti contro i tessuti normali. Le condizioni autoimmuni hanno anche un fattore scatenante che avvia il processo della malattia. Tuttavia, la comparsa dei segni clinici può essere ritardata fino a diversi mesi dopo l’evento scatenante.1 Questo può rendere sconcertante la ricerca di un fattore scatenante nella storia di un paziente. La difficoltà è aggravata dal fatto che è comune per i disordini autoimmuni avere una storia di segni clinici che vanno e vengono.1

Ci sono molte dermatosi autoimmuni. La prognosi per ogni condizione dipende dal processo della malattia. Alcune colpiscono solo la pelle, mentre altre, come il lupus eritematoso sistemico,2,3 possono colpire altri organi, con gravi conseguenze per il paziente.

FIGURA 1. Piccole pustole nella piodermite superficiale, con collarette epidermiche. Immagine per gentile concessione di Yu of Guelph Veterinary Dermatology

Molte dermatosi si imitano a vicenda perché la pelle mostra solo un numero limitato di modelli di reazione.4 Di conseguenza, non esiste un singolo segno distintivo dermatologico della malattia autoimmune, ma identificare le lesioni può aiutare a restringere la diagnosi differenziale. Per esempio, le croste si vedono con la PF, la depigmentazione con il lupus eritematoso discoide,2 e le fistole aperte con la pannicolite.3

L’esame accurato delle lesioni è essenziale. Per esempio, una pustola associata a un’infezione batterica superficiale della pelle di solito incorpora solo un follicolo pilifero, mentre le pustole del pemfigo si estendono a diversi follicoli. A prima vista, sembrano molto simili, ma prestare attenzione a questi dettagli aiuta a mettere il veterinario sulla strada giusta per una diagnosi (FIGURE 1 e 2).

FIGURA 2. Grandi pustole nel pemfigo foliaceo. Immagine per gentile concessione di Yu of Guelph Veterinary Dermatology

Altri segni clinici comunemente associati ai disturbi autoimmuni sono alopecia, eritema, porpora, vescicole, perdita dell’architettura della pelle (dovuta all’infiltrazione di plasmacellule) e ulcere.1,2,5 In particolare, non molte malattie coinvolgono il piano nasale, quindi se il piano nasale è colpito, il sospetto di una malattia autoimmune come il pemfigo o il lupus dovrebbe essere alto.3,6,7

Pemphigus Foliaceus

Il complesso del pemfigo è un gruppo di dermatosi autoimmuni non comuni caratterizzate da acantolisi. L’acantolisi è la rottura dei ponti desmosomiali intercellulari, in profondità nell’epidermide, con conseguente rilascio di singoli cheratinociti arrotondati che hanno grandi nuclei di colore scuro. Queste cellule sono note come cellule acantolitiche (FIGURA 3).

FIGURA 3. Cheratinociti acantolitici contro cellule epiteliali squamose con ingrandimento 100×. Immagine per gentile concessione di Yu of Guelph Veterinary Dermatology

PF è la condizione più comune del complesso del pemfigo3,8 ed è la condizione cutanea autoimmune più frequente in cani, gatti e cavalli. La malattia di solito sembra essere idiopatica, anche se è stata associata alla somministrazione di farmaci e può svilupparsi in seguito a una malattia cutanea cronica, di solito allergica.2

Altre forme più rare di pemfigo includono il pemfigo vulgaris, il pemfigo vegetans, il pemfigo eritematoso e il pemfigo paraneoplastico. In alcuni casi, l’infiltrato neutrofilo e/o eosinofilo si verifica in tutta l’epidermide oltre all’acantolisi; il termine pemfigo pustoloso panepidermico è stato suggerito per questa condizione.9

FIGURA 4. Grande pustola che incorpora diversi follicoli piliferi in un paziente con pemfigo. Immagine per gentile concessione di Yu of Guelph Veterinary Dermatology

Presentazione clinica e diagnosi differenziale

Siccome molte condizioni dermatologiche hanno una presentazione clinica simile, le predisposizioni di razza possono essere molto utili nel formulare una diagnosi differenziale.6 Per esempio, Akitas, Chow Chows e bulldog inglese sono razze sovrarappresentate con PF,2 anche se qualsiasi razza può essere colpita. Gli animali sono più spesso di mezza età. L’insorgenza dei segni clinici può essere molto rapida o molto lenta, con un andamento altalenante comune. I pazienti con un esordio acuto possono essere depressi, anoressici o febbrili o avere una linfoadenopatia di accompagnamento. Il dolore e il prurito sono variabili e possono essere presenti anche infezioni batteriche secondarie.

FIGURA 5. Croste del letto ungueale in un gatto con pemfigo. Immagine per gentile concessione di Yu of Guelph Veterinary Dermatology

PF è una malattia pustolosa, con lesioni primarie (pustole) che iniziano come papule eritematose. La progressione delle lesioni può essere molto rapida e i pazienti possono presentarsi con aree diffuse di pustole, croste gialle ed erosioni. Sono caratteristiche le grandi pustole che si estendono su più follicoli piliferi (FIG. 4). La fase pustolosa è seguita da alopecia post-infiammatoria e collarette epidermiche, che possono essere estese.2

La testa, il viso e i padiglioni auricolari sono coinvolti in più dell’80% dei casi, ma le lesioni possono progredire diventando generalizzate e più gravi. Le lesioni sono solitamente simmetriche. Questa distribuzione aiuta a differenziare il PF dalla piodermite stafilococcica, in cui il ventre e il tronco sono colpiti senza simmetria e le lesioni craniali sono rare.2 Nei cani, le piante dei piedi sono spesso colpite con croste che possono portare a fessure.2

FIGURA 6. Naso di un cane con lupus eritematoso discoide (si noti la perdita dell’aspetto a ciottoli e la depigmentazione). Immagine per gentile concessione di Yu of Guelph Veterinary Dermatology

Nei gatti, le lesioni sulle pedane sono comuni e possono essere le uniche lesioni presenti. I segni distintivi del PF nei gatti includono lesioni papulose e crostose intorno al letto ungueale e ai capezzoli (FIGURA 5).3

La depigmentazione nasale può verificarsi più tardi nel corso della malattia, a differenza del lupus eritematoso discoide, in cui è di solito il primo segno clinico notato (FIGURA 6 e 7).2 Le lesioni orali o mucocutanee sono molto rare nel PF ma possono essere osservate nel pemfigo vulgaris e nel pemfigoide bolloso.3

Le differenze da escludere sono numerose e comprendono demodicosi, dermatofitosi (specialmente quelle causate da Trichophyton spp), lupus (lupus eritematoso sistemico, lupus eritematoso discoide), dermatomiosite, dermatosi zinco-reattiva, linfoma epiteliotrofico cutaneo, eritema migratorio necrolitico superficiale, altre malattie da pemfigo, leishmaniosi (in aree geografiche dove questa malattia è prevalente), e nei gatti, ipersensibilità alla puntura di zanzara.10 Se non c’è un ovvio evento scatenante, dovrebbe essere considerata una prova di dieta ristretta, nel caso in cui una sensibilità alimentare sia il colpevole. I fattori scatenanti della dieta sono ben stabiliti nella medicina umana,11-14 quindi uno scenario simile per gli animali sembra probabile. Nella mia esperienza, ho visto diversi casi di PF mantenuti in remissione a lungo termine con restrizioni dietetiche.

FIGURA 7. Naso di un cane affetto da pemfigo foliaceo con crosta del planum nasale. Immagine per gentile concessione di Yu of Guelph Veterinary Dermatology

Test diagnostici

Una diagnosi provvisoria può essere fatta facilmente quando sono presenti segni clinici tipici. L’esecuzione della citologia e delle biopsie cutanee sono i passi successivi per confermare il PF.

La citologia è preziosa quando si tratta di diagnosticare il PF, e può essere fatta rapidamente e facilmente in casa. Se il paziente si presenta con croste e pustole, un campione può essere ottenuto sollevando una crosta ed eseguendo uno striscio da impronta o rompendo delicatamente una pustola intatta con un ago sterile di piccolo calibro e poi facendo una preparazione a contatto con il contenuto (striscio di Tzanck). Tuttavia, quando si sospetta una malattia cutanea autoimmune, è meglio lasciare le pustole intatte per i campioni bioptici.

Il trattamento dei campioni per la citologia è semplice: i vetrini devono essere asciugati all’aria, poi fissati e colorati con Diff-Quik.

I tecnici veterinari che hanno familiarità con la valutazione dei campioni citologici possono identificare rapidamente le cellule acantolitiche al microscopio anche alla minima potenza. La presenza di cheratinociti acantolitici circondati da neutrofili è molto suggestiva di PF.3 In questi casi, i cheratinociti acantolitici sono spesso visti in “rafts” (cioè, diverse cellule vicine). L’esame dei vetrini a maggiore ingrandimento mostra spesso la presenza di eosinofili. Il pemfigo è un processo patologico sterile, quindi i batteri di solito non si vedono, specialmente se si esegue uno striscio di Tzanck su una grande pustola che si estende su più di un follicolo pilifero.

Ceratinociti acantolitici possono anche essere visti con piodermite profonda; tuttavia, i batteri si vedono anche in questi casi. Le cellule acantolitiche si possono trovare anche con la dermatofitosi (come il Trichophyton mentagrophytes)9 ma di solito sono viste come cellule singole, invece che in rafts.

La valutazione istopatologica di campioni bioptici da pustole intatte da parte di un dermatoistopatologo è il gold standard per la diagnosi di PF. L’istopatologia classica è quella di una pustola subcorneale con cellule acantolitiche mescolate a neutrofili e a un numero variabile di eosinofili.3 Si dovrebbero ottenere biopsie multiple da punch di lesioni rappresentative. Se sono presenti croste, un’area crostosa dovrebbe essere scelta come sito di biopsia, con la crosta inclusa nel campione. Se sono presenti pustole, si deve scegliere un punzone da biopsia abbastanza grande da comprendere un’intera pustola intatta. La presentazione di tessuto ulcerato è sconsigliata, poiché probabilmente porterà ad una vaga diagnosi di dermatite ulcerosa. Si possono anche ordinare colorazioni speciali, come la PAS (colorazione periodica acido-Schiff) o la GMS (Gomori’s methenamine silver), che possono aiutare ad escludere qualsiasi malattia autoimmune simile, come la dermatofitosi.

In genere, la biopsia dovrebbe essere eseguita prima che un animale abbia iniziato un trattamento con corticosteroidi e dopo che qualsiasi infezione secondaria sia stata eliminata.15 I corticosteroidi possono mascherare il processo della malattia istologicamente e ritardare una diagnosi precisa. I siti di biopsia non devono essere tagliati o preparati, perché questo può rimuovere le croste che spesso forniscono informazioni vitali per un dermatoistopatologo per fare una diagnosi.

I risultati dei test ematologici e biochimici di routine non sono diagnostici, ma questi test dovrebbero essere eseguiti per stabilire i parametri di base prima di istituire una terapia immunosoppressiva. La neutrofilia è spesso presente e può essere grave.3

Trattamento

TABELLA 1 Farmaci immunosoppressori e immunomodulatori

Ci sono due approcci al trattamento delle dermatosi autoimmuni: immunosoppressione e immunomodulazione. Il tipo di malattia e la gravità della condizione sono ciò che guida la scelta del trattamento da parte del veterinario. Per esempio, un animale con PF che ha lievi lesioni focali sul padiglione auricolare può stare bene ed essere mantenuto con farmaci immunomodulatori, mentre un animale con malattia avanzata e lesioni estese avrà bisogno di una terapia immunosoppressiva. Il vantaggio principale dei farmaci immunomodulatori è che hanno effetti collaterali meno gravi dei trattamenti immunosoppressivi (TABELLA 1); tuttavia, tutti i trattamenti comportano il rischio di reazioni avverse.

Se sono presenti infezioni batteriche secondarie, devono essere trattate con una terapia antibatterica appropriata. Se le croste o le pustole non si sono risolte dopo un ciclo di 4 settimane di antibiotici appropriati, la citologia deve essere ripetuta.3

Fasi del trattamento

Ci sono 4 fasi nel trattamento delle malattie autoimmuni cutanee: induzione, transizione, mantenimento e determinazione della cura.2

La fase di induzione ha lo scopo di fermare la componente infiammatoria il più rapidamente possibile e sopprimere la risposta immunologica che sta attaccando la pelle. Durante questa fase, vengono solitamente somministrate dosi più elevate di farmaci. In generale, i farmaci immunomodulatori richiedono un certo tempo per essere efficaci (circa 3 o 4 settimane), quindi una dose elevata di glucocorticoidi viene spesso somministrata inizialmente per ottenere il controllo di una malattia. Se non si vede una risposta positiva in modo tempestivo, verrà considerato un altro protocollo di trattamento. Questo potrebbe comportare l’uso di farmaci alternativi o l’aggiunta di farmaci al protocollo di trattamento corrente.

Nella fase di transizione, i farmaci sono rastremati per minimizzare gli effetti avversi. Quando si usano combinazioni di farmaci, quelli con gli effetti collaterali più significativi (di solito i glucocorticoidi) sono i primi ad essere diminuiti. La riduzione è di solito fatta lentamente per diverse settimane o mesi, fino a quando si raggiunge una dose di mantenimento accettabile o si verifica una ricaduta. Se si verifica una ricaduta, i farmaci vengono aumentati fino a raggiungere la remissione (cioè, la fase di induzione viene ripetuta), poi diminuiti di nuovo fino all’ultima dose che ha mantenuto il paziente senza sintomi. Questa è la dose usata per la fase di mantenimento.

A seconda del fattore scatenante l’inizio della malattia, alcuni pazienti possono essere completamente svezzati da entrambi i farmaci. Un paziente è considerato guarito quando ha raggiunto la remissione, è stato controllato con successo con la terapia di mantenimento, e non ha recidive dopo che il trattamento è stato interrotto. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti con PF richiede una terapia per tutta la vita per mantenere la remissione.

In casi gravi, i farmaci immunosoppressori possono essere combinati per raggiungere e mantenere la remissione. Poiché molti di questi farmaci possono avere effetti negativi sul fegato e sul midollo osseo, l’emocromo completo e i pannelli biochimici del siero dovrebbero essere ottenuti ogni 2 o 3 settimane per i primi due mesi. Per il mantenimento, la frequenza di monitoraggio può essere ridotta a ogni 4 mesi circa. Se gli esami del sangue rivelano effetti avversi, il veterinario può scegliere farmaci alternativi.

Altre considerazioni sul trattamento

Le terapie topiche sono molto utili per le lesioni localizzate e per la gestione delle crisi. Includono steroidi topici e tacrolimus. Gli steroidi topici permettono al team veterinario di ottenere un rapido controllo dell’infiammazione localizzata e delle lesioni, ma possono provocare un assottigliamento della pelle con l’uso cronico. Se si prevede una gestione a lungo termine, passare il paziente al tacrolimus può essere vantaggioso. Anche gli shampoo topici possono essere utili per rimuovere le croste.

Interrompere la terapia di mantenimento in un paziente ben controllato può essere un po’ sconcertante, soprattutto se la malattia iniziale era grave. In molti casi, la terapia di mantenimento viene continuata fino a un anno prima di considerare l’interruzione.2 Se il rischio di recidiva supera i benefici dell’interruzione del trattamento, i protocolli possono essere mantenuti per tutta la vita con un monitoraggio appropriato.

Le vaccinazioni future sono solitamente sconsigliate nei pazienti con malattie cutanee autoimmuni, compresa la PF, anche nei casi in cui la vaccinazione non è un fattore scatenante noto. La preoccupazione è che la vaccinazione possa causare una risposta immunitaria generalizzata, possibilmente riattivando il processo autoimmune.16 In questi casi, si raccomandano i titoli del vaccino. Se i livelli di titolo sono insufficienti, allora una valutazione del rischio-beneficio dovrebbe essere fatta prima di considerare la vaccinazione.17

La prognosi per i pazienti con PF varia a seconda dell’eziologia e della gravità della malattia, ma è considerata da discreta a buona.3 Il monitoraggio regolare dei segni clinici, dell’emocromo completo e dei pannelli biochimici del siero con aggiustamenti del trattamento, se necessario, è essenziale.

Conclusione

Ci sono molte malattie autoimmuni della pelle, e la più probabile da vedere in medicina generale è la PF. I tecnici veterinari giocano un ruolo vitale nel riconoscere questi pazienti, essendo spesso i primi membri del team a prendere la storia del paziente e a fare un esame fisico iniziale. Essere in grado di individuare i segni clinici che indicano il pemfigo aiuterà a garantire che i pazienti ricevano una diagnosi tempestiva e un trattamento appropriato.