FARMACOLOGIA CLINICA
Gli effetti terapeutici di CARDIZEM CD sono ritenuti berelated alla sua capacità di inibire l’afflusso cellulare di ioni calcio duringmembrane depolarizzazione del muscolo liscio cardiaco e vascolare.
Meccanismi d’azione
Ipertensione
CARDIZEM CD produce il suo effetto antipertensivo principalmente attraverso il rilassamento della muscolatura liscia vascolare e la conseguente diminuzione della resistenza vascolare periferica. La grandezza della riduzione della pressione sanguigna è correlata al grado di ipertensione; così gli individui ipertesi sperimentano un effetto antipertensivo, mentre c’è solo una modesta caduta della pressione sanguigna nei normotesi.
Angina
CARDIZEM CD ha dimostrato di produrre aumenti nella tolleranza all’esercizio fisico, probabilmente a causa della sua capacità di ridurre la richiesta di ossigena miocardica. Questo si realizza tramite riduzioni della frequenza cardiaca e della pressione sanguigna sistemica a carichi di lavoro submassimali e massimali. Diltiazem ha dimostrato di essere dilatatore apotente delle arterie coronarie, sia epicardica e subendocardial.Spontaneous e ergonovineinduced spasmo delle arterie coronarie sono inibiti bydiltiazem.
In modelli animali, diltiazem interferisce con il lentoinward (depolarizing) corrente nel tessuto eccitabile. Causa disaccoppiamento eccitazione-contrazione in vari tessuti miocardici senza cambiamenti nella configurazione del potenziale d’azione. Diltiazem produce rilassamento del muscolo liscio vascolare ofcoronary e dilatazione delle grandi e piccole coronarie a livelli di droga che causano poco o nessun effetto inotropo negativo. Gli aumenti risultanti del flusso sanguigno coronarico (epicardico e subendocardico) si verificano in modelli ischemici e non ischemici e sono accompagnati da diminuzioni dose-dipendenti della pressione sanguigna sistemica e diminuzioni della resistenza periferica.
Effetti emodinamici ed elettrofisiologici
Come altri antagonisti dei canali del calcio, diltiazem diminuisce la conduzione sinoatriale e atrioventricolare in tessuti isolati e ha un effetto inotropo negativo in preparati isolati. Nell’animale intatto, il prolungamento dell’intervallo AH può essere visto a dosi più elevate.
Nell’uomo, diltiazem impedisce lo spasmo spontaneo e provocato dalla ergonovina dell’arteria coronaria. Provoca una diminuzione della resistenza periferica vascolare e una modesta caduta della pressione sanguigna in individui normotesi e, negli studi di tolleranza all’esercizio in pazienti con cardiopatia ischemica, riduce il prodotto frequenza cardiaca-pressione sanguigna per qualsiasi carico di lavoro dato. Studi fino ad oggi, principalmente in pazienti con buona funzione ventricolare, non hanno rivelato prove di un effetto inotropo negativo; gittata cardiaca, frazione di eiezione e pressione diastolica finale ventricolare sinistra non sono stati influenzati. Tali dati non hanno alcun valore predittivo per quanto riguarda gli effetti in pazienti con scarsa funzione ventricolare, e l’insufficienza cardiaca aumentata è stata riportata in patientwith preesistente compromissione della funzione ventricolare. Ci sono ancora pochi dati sull’interazione di diltiazem e beta-bloccanti in pazienti con scarsa funzione ventricolare. La frequenza cardiaca a riposo è di solito leggermente ridotta da diltiazem.
Nei pazienti ipertesi, CARDIZEM CD produce effetti antiipertensivi sia in posizione supina che in piedi. In uno studio in doppio cieco, parallelo, dose-risposta, utilizzando dosi che vanno da 90 a 540 mg una volta al giorno, CARDIZEM CD ha abbassato la pressione sanguigna diastolica in posizione supina in modo apparentemente lineare sull’intera gamma di dosi studiate. I cambiamenti della pressione sanguigna indiastolica, misurata al minimo, per placebo, 90 mg, 180 mg, 360 mg e 540 mg erano -2.9, -4.5, -6.1, -9.5 e -10.5 mm Hg, rispettivamente. Nessuna tachicardia riflessa è associata agli effetti cronanti-ipertensivi. CARDIZEM CD diminuisce la resistenza vascolare, la produzione increasescardiac (aumentando il volume di colpo), e produce una leggera diminuzione o nessun cambiamento nella frequenza cardiaca. Durante l’esercizio dinamico, gli aumenti della pressione diastolica sono inibiti, mentre la pressione sistolica massima raggiungibile è solitamente ridotta. La terapia cronica con CARDIZEM CD non produce alcun cambiamento o un aumento delle catecolamine plasmatiche. Non è stato osservato un aumento dell’attività dell’asse renina-angiotensina-aldosterone. CARDIZEM CD riduce gli effetti renali e periferici dell’angiotensina II. Modelli animali ipertesi rispondono al diltiazem con riduzioni della pressione sanguigna e aumento della produzione urinaria e natriuresi senza un cambiamento nel rapporto sodio/potassio urinario.
In uno studio in doppio cieco, parallelo dose-risposta di dosi da 60 mg a 480 mg una volta al giorno, CARDIZEM CD ha aumentato il tempo di cessazione dell’esercizio fisico in modo lineare su tutto il range di dosi studiato. Il miglioramento del tempo di cessazione dell’esercizio utilizzando un protocollo di esercizio Bruce, misurato al trogolo, per placebo, 60 mg, 120 mg, 240 mg, 360 mg e 480 mg è stato rispettivamente di 29, 40, 56, 51, 69 e 68 secondi. Con l’aumento delle dosi di CARDIZEM CD, la frequenza complessiva dell’angina è diminuita. CARDIZEM CD, 180 mg al giorno, o placebo è stato somministrato in uno studio in doppio cieco a pazienti che ricevono un trattamento concomitante con nitrati a lunga durata d’azione e/o beta-bloccanti. In questo studio la frequenza complessiva degli eventi avversi nel gruppo di trattamento CARDIZEM CD era la stessa del gruppo placebo.
Il diltiazem per via endovenosa in dosi di 20 mg prolunga il tempo di conduzione AH e i periodi funzionali ed effettivi refrattari del nodo AV di circa il 20%. In uno studio con dosi orali singole di 300 mg di CARDIZEMin sei volontari normali, il prolungamento massimo medio del PR è stato del 14% con nessun caso di blocco AV di primo grado. Il prolungamento dell’intervallo AV associato al diltiazem non è più pronunciato nei pazienti con blocco cardiaco di primo grado. Nei pazienti con sindrome del seno malato, il diltiazem prolunga significativamente la lunghezza del ciclo sinusale (fino al 50% in alcuni casi).
La somministrazione orale cronica di CARDIZEM a pazienti con dosi fino a 540 mg/giorno ha portato a piccoli aumenti dell’intervallo PR e in alcune occasioni produce un prolungamento anomalo (vedere AVVERTENZE).
Farmacocinetica e metabolismo
Diltiazem è ben assorbito dal tratto gastrointestinale ed è soggetto ad un esteso effetto di primo passaggio, dando una biodisponibilità assoluta (rispetto alla somministrazione endovenosa) di circa il 40%. CARDIZEM subisce un esteso metabolismo in cui solo dal 2% al 4% del farmaco invariato compare nelle urine. I farmaci che inducono o inibiscono gli enzimi microsomiali epatici possono alterare la disposizione di CARDIZEM.
La misurazione della radioattività totale dopo una breve somministrazione endovenosa in volontari sani suggerisce la presenza di altri metaboliti non identificati, che raggiungono concentrazioni più alte di quelle del diltiazem e vengono eliminati più lentamente; l’emivita della radioattività totale è di circa 20 ore rispetto a 2-5 ore per il diltiazem.
Studi di legame in vitro mostrano che il CARDIZEM è legato alle proteine del plasma dal 70% all’80%. Studi competitivi di legame in vitro hanno anche dimostrato che il legame di CARDIZEM non è alterato da concentrazioni terapeutiche di digossina, idroclorotiazide, fenilbutazone, propranololo, acido salicilico o warfarin. L’emivita di eliminazione plasmatica dopo somministrazione singola o multipla di farmaci è di circa 3,0-4,5 ore. Desacetyl diltiazem è alsopresent nel plasma a livelli di 10% a 20% del farmaco genitore ed è 25% to50% come potente come un vasodilatatore coronarico come diltiazem. Le concentrazioni minime di diltiazem nel plasma sembrano essere nell’intervallo da 50 a 200 ng/mL. C’è un allontanamento dalla linearità quando i dosaggi sono aumentati; l’emivita è leggermente aumentata con la dose. Uno studio che ha confrontato i pazienti con funzione epatica normale con i pazienti con cirrosi ha trovato un aumento dell’emivita e un aumento del 69% della biodisponibilità nei pazienti con insufficienza epatica. Un singolo studio in nove pazienti con funzione renale gravemente compromessa non ha mostrato alcuna differenza nel profilo farmacocinetico del diltiazem rispetto ai pazienti con funzione renale normale.
CARDIZEM CD Capsule
Se confrontato con un regime di compresse CARDIZEM allo stato stazionario, più del 95% del farmaco viene assorbito dalla formulazione CARDIZEM CD. Una singola dose di 360 mg della capsula si traduce in livelli plasmatici rilevabili entro 2 ore e livelli plasmatici di picco tra 10 e 14 ore; l’assorbimento avviene durante l’intervallo di dosaggio. Quando CARDIZEM CD è stato co-somministrato con una colazione ad alto contenuto di grassi, il grado di assorbimento del diltiazem non è stato influenzato. Il diltiazem non si verifica. L’apparente emivita di eliminazione dopo una o più dosi è di 5-8 ore. Si osserva un allontanamento dalla linearità simile a quello visto con CARDIZEM compresse e CARDIZEM SR capsule. Quando la dose di CARDIZEM CD capsule viene aumentata da una dose giornaliera di 120 mg a 240 mg, c’è un aumento dell’area sotto la curva di 2,7 volte. Quando la dose viene aumentata da 240 mg a 360 mg, c’è un aumento dell’area sotto la curva di 1,6 volte.