Significato clinico
Carenza di glucochinasi: Sia la glucochinasi che l’esochinasi svolgono la stessa funzione di fosforilare il glucosio in glucosio-6-fosfato e intrappolarlo nella cellula. La differenza tra le due sta nella loro posizione e affinità al glucosio. La glucochinasi è presente nel fegato e nelle cellule beta pancreatiche. L’esochinasi, la sua forma isomera, è presente in tessuti diversi dal fegato e dalle cellule beta pancreatiche. La glucochinasi ha un’affinità molto più bassa per il glucosio rispetto all’esochinasi e funziona solo quando i livelli di glucosio sono alti. Dopo un pasto, quando i livelli di glucosio nel sangue aumentano, la glucochinasi lo dirige verso la sintesi e lo stoccaggio del glicogeno nel fegato. Quando i livelli di glucosio sono bassi, l’esochinasi con alta affinità raggiungerà il glucosio per prima in modo da fornire il glucosio alle cellule che ne hanno più bisogno. Inoltre, la glucochinasi nelle cellule beta pancreatiche agisce come un sensore di glucosio e regola il tasso di ingresso del glucosio nelle cellule e nella glicolisi, e quindi aiuta a mantenere i giusti livelli di glucosio nel sangue. Mutazioni eterozigoti inattivanti della glucochinasi provocano il diabete giovanile di tipo 2 (MODY2 o GCK-MODY). Le mutazioni omozigoti provocano una carenza completa di questo enzima e causano il diabete mellito neonatale.
2,3-Bisfosfoglicerato: Le RBC umane hanno normalmente bassi livelli di 2,3-BPG. Durante una ridotta disponibilità di ossigeno come in alta quota, malattie respiratorie come l’asma o le malattie polmonari ostruttive croniche (COPD), c’è un aumento della conversione dell’intermedio glicolitico 1,3-BPG, a 2,3-BPG per azione della bisfosfoglicerato mutasi. 2,3-BPG si lega alla deossiemoglobina con maggiore affinità rispetto all’ossiemoglobina e la stabilizza nel suo stato T. Questo permette all’ossigeno di scaricarsi dalla deossiemoglobina, aumentando così la disponibilità di ossigeno per le cellule. Questo è visto come uno spostamento della curva di dissociazione dell’ossigeno verso destra.
Carenza di piruvato chinasi: Il disordine autosomico recessivo del deficit di piruvato chinasi si verifica a causa di mutazioni nel gene PKLR. La piruvato chinasi catalizza il passo finale irreversibile verso la formazione di piruvato mentre produce ATP. Le RBC mature non hanno mitocondri e quindi questa carenza enzimatica può avere un grave impatto su cellule come le RBC dove la glicolisi è l’unica fonte di carburante. L’ATP è un bene prezioso per le RBC ed è necessario per il funzionamento delle pompe ioniche dipendenti dall’ATPasi per mantenere l’integrità della membrana. Quando è compromesso, provoca danni alle membrane delle RBC e causa l’emolisi. Questo si traduce in una riduzione dell’apporto di ossigeno ai tessuti, manifestando sintomi come affaticamento e mancanza di respiro. L’emolisi rilascia l’emoglobina la cui scomposizione si traduce infine in un aumento dei livelli di bilirubina. Il danno alla membrana cellulare provoca la distorsione e la perdita della struttura biconcava liscia e si vede come proiezioni spinose. Questi globuli rossi dall’aspetto sporgente sono chiamati echinociti. Una diminuzione del numero di RBC provoca la comparsa di RBC immaturi o reticolociti, una caratteristica tipicamente vista nel deficit di piruvato chinasi. Tuttavia, la carenza della forma isoenzimatica della piruvato chinasi negli epatociti non mostra alcun effetto poiché la presenza di mitocondri permette la generazione di ATP. I livelli di 2,3-BPG sono successivamente elevati come meccanismo compensatorio per aumentare l’apporto di ossigeno alle cellule, anche se la sua sintesi non produce ATP.
Ruolo della piruvato chinasi nel cancro:
La piruvato chinasi è stata dimostrata essere upregolata in cellule altamente proliferanti come le cellule embrionali e le cellule tumorali. La sopravvivenza delle cellule tumorali dipende dalla loro capacità di riprogrammare le vie metaboliche in base alle loro esigenze. Nelle cellule normali, con mitocondri, in condizioni aerobiche (presenza di ossigeno), il piruvato prodotto dalla glicolisi entra nei mitocondri per partecipare al processo di generazione di energia. Le cellule tumorali sono diverse da questo punto di vista in quanto dipendono dalla glicolisi aerobica in cui la presenza di ossigeno e la disponibilità di mitocondri, il piruvato viene deviato alla formazione di lattato. Questo interruttore metabolico è stato identificato per la prima volta da Warburg ed è noto come effetto Warburg che aiuta la produzione di carburante supplementare per le cellule tumorali sotto forma di lattato. È stato dimostrato che un’isoforma M2 della piruvato chinasi è aumentata nelle cellule tumorali.
Finora non è chiaro perché le cellule tumorali mostrano una glicolisi aerobica potenziata. Si ipotizza che le cellule tumorali siano in grado di generare rapidamente energia deviando il glucosio per formare lattato piuttosto che lasciare che il glucosio passi attraverso il percorso aerobico al ciclo TCA e alla catena di trasporto degli elettroni. Altri meccanismi proposti suggeriscono che l’uso della glicolisi aerobica da parte delle cellule tumorali aumenta la trasduzione del segnale, aumenta il flusso verso le vie biosintetiche e, infine, la generazione di lattato crea un microambiente acido più favorevole all’invasività e alla metastasi.