CONCETTO DELL’ANION GAP – LA SUA DEFINIZIONE E IL SUO CALCOLO
Il plasma sanguigno è una soluzione acquosa (acqua) contenente una pletora di specie chimiche tra cui alcune che hanno una carica elettrica netta, il risultato della dissociazione di sali e acidi nel mezzo acquoso. Quelli che hanno una carica positiva netta sono chiamati cationi e quelli con una carica negativa netta sono chiamati anioni; collettivamente queste specie caricate elettricamente sono chiamate ioni.
La legge della neutralità elettrochimica richiede che, in comune con tutte le soluzioni, il siero/plasma sanguigno sia elettrochimicamente neutro in modo che la somma della concentrazione dei cationi sia sempre uguale alla somma della concentrazione degli anioni.
Questa legge immutabile si riflette nella FIGURA 1, una visualizzazione grafica della concentrazione dei principali ioni normalmente presenti nel plasma/siero. È chiaro da questo che quantitativamente il catione più significativo nel plasma è il sodio (Na+), e gli anioni più significativi sono il cloruro (Cl-) e il bicarbonato HCO3-.
La concentrazione di questi tre costituenti del plasma (sodio, cloruro e bicarbonato) insieme al catione potassio (K+) sono misurati di routine nel laboratorio clinico come parte del profilo biochimico più frequentemente richiesto, urea ed elettroliti (U&E).
FIGURA 1: Anatomia ionica normale del siero
Si vede chiaramente nella FIGURA 1 che la concentrazione del catione principale sodio (142 mmol/L) supera di 12 mmol/L le concentrazioni combinate dei due anioni principali, cloruro e bicarbonato (130 mmol/L).
Questo è il gap anionico, che è definito come la differenza tra la concentrazione di sodio nel plasma/serbo e la somma delle concentrazioni di cloruro e bicarbonato nel plasma/serbo:
| Anion gap (AG) (mmol/L) = – ( + ) Definizione 1 | |
| dove | = la concentrazione di sodio nel plasma/siero (mmol/L) |
| = la concentrazione di cloruro nel plasma/siero (mmol/L) | |
| = la concentrazione di bicarbonato plasma/siero (mmol/L) | |
Un’alternativa, una definizione alternativa e meno utilizzata di gap anionico permette di includere il catione potassio (K+):
Gap anionico (AG) (mmol/L) = ( + ) – ( + ) Definizione 2
Quindi per un individuo con i seguenti valori di elettroliti nel plasma:
| Sodio plasmatico | 139 mmol/L |
| Potassio plasmatico | 4.0 mmol/L |
| Cloruro plasmatico | 103 mmol/L |
| Bicarbonato plasmatico | 26 mmol/L |
| Il gap anionico è | Se 139 – (103 + 26) = 10 mmol/L se si usa la definizione 1 |
| O (139 + 4.0) – (103+26) =14 mmol/L se si usa la definizione 2. |
Purtroppo, non c’è ancora consenso su quale delle due definizioni venga adottata, ma per un’accurata interpretazione dei risultati dei pazienti è ovviamente importante sapere quale delle due definizioni è stata usata. Per il resto di questo articolo verrà utilizzata la definizione 1.
Il gap anionico calcolato è un costrutto artificiale che riflette semplicemente il fatto che la concentrazione dei cationi comunemente misurati supera la concentrazione degli anioni comunemente misurati.
La legge della neutralità elettrochimica richiede che il gap anionico complessivo del siero, dopo aver preso in considerazione la concentrazione combinata di tutti i cationi non misurati e di tutti gli anioni non misurati, deve essere zero:
Anion gap (AG) = ( + ) – ( + + ) = 0
Segue da questo che l’anion gap “calcolato” riflette una disuguaglianza tra la concentrazione combinata di anioni non misurati e la concentrazione combinata di cationi non misurati, ed evidenzia l’importante punto che il gap anionico calcolato è tanto una funzione della concentrazione di ioni non misurati quanto della concentrazione degli ioni misurati (Na, Cl, HCO3) usati per fare il calcolo. Dall’equazione di cui sopra possiamo affermare che:
+ = + + e riorganizzando
– ( + ) = –
e poiché Anion gap (AG) = – ( + ) allora
Anion gap (AG) = –
Quindi l’anion gap può anche essere definito come la differenza tra cationi non misurati e anioni non misurati.
ANION GAP – INTERVALLO DI RIFERIMENTO
C’è incoerenza nella letteratura riguardo all’intervallo di riferimento dell’anion gap. Tradizionalmente, l’intervallo di riferimento è stato ampiamente accettato per essere 8-16 mmol/L se il potassio è escluso (definizione 1).
Questo si approssima a 12-20 mmol/L se il potassio è incluso nel calcolo dell’AG. I risultati di diversi studi suggeriscono un intervallo di riferimento molto più basso di 3-10 mmol/L. Questo spostamento dell’intervallo di riferimento è generalmente attribuito al cambiamento della metodologia utilizzata per misurare il sodio e il cloruro. La fotometria a fiamma era una volta l’unico metodo di misurazione del sodio, e il cloruro era misurato in modo colorimetrico.
Tuttavia, dal 1990 queste tecniche sono state in gran parte abbandonate a favore della misurazione tramite elettrodo ionoselettivo. Questa non può essere l’intera spiegazione perché rimane una differenza significativa nel gap anionico calcolato tra gli analizzatori moderni che usano tutti elettrodi ionoselettivi.
Per esempio, Roberts et al hanno confrontato il gap anionico determinato utilizzando tre diversi analizzatori (tutti che utilizzano elettrodi ionoselettivi) e hanno concluso che l’intervallo di riferimento tradizionale più alto di 8-16 mmol/L era quasi appropriato per due analizzatori, ma inappropriato per il terzo.
Per questo analizzatore l’intervallo inferiore di 3-10 mmol/L era molto più appropriato.
Paulson et al hanno anche dimostrato che l’AG differisce a seconda del sistema di misurazione. Hanno calcolato l’AG media di soggetti sani per otto analizzatori (tutti con elettrodo ionoselettivo).
Le otto medie variavano da 5,9 mmol/L a 12 mmol/L. Quindi l’intervallo di riferimento 8-16 mmol/L è risultato del tutto appropriato per alcuni analizzatori, ma troppo alto per altri.
È evidente che ogni laboratorio deve determinare il proprio intervallo di riferimento, e i medici non possono assumere che il tradizionale intervallo di riferimento 8-16 mmol/L, che è ancora ampiamente citato nei testi medici, sia necessariamente appropriato per l’interpretazione dei risultati dei pazienti nella loro istituzione.
DEVIAZIONE DEL GAP ANIONICO
Il gap anionico anormale è un evento relativamente comune tra i pazienti ospedalizzati, con un gap anionico aumentato molto più comune di un gap anionico ridotto.
Uno studio retrospettivo di 6868 set di elettroliti del siero tra i pazienti ospedalizzati, per esempio, ha rivelato incidenze di gap anionico aumentato e ridotto per essere 37,6% e 2,9%, rispettivamente.
Siccome il calcolo accurato del gap anionico richiede una misurazione accurata degli elettroliti, gli errori di laboratorio casuali possono dare origine sia a un gap anionico ridotto che aumentato. Questa possibilità dovrebbe essere tenuta in debita considerazione, se non è evidente una causa patologica per la deviazione del gap anionico.
Cause patologiche di gap anionico ridotto
Sarà evidente dalla discussione precedente che la riduzione del gap anionico si verifica teoricamente se c’è un aumento dei cationi non misurati o una diminuzione degli anioni non misurati.
A pH fisiologico la somma delle cariche negative sulle proteine normalmente presenti nel siero supera di gran lunga la somma delle cariche positive, così che le proteine del siero sono un contributore significativo alla totalità degli anioni non misurati e un contributore insignificante alla totalità dei cationi non misurati.
In effetti, l’80% del gap anionico è dovuto alle proteine del siero (vedi FIGURA 1). Poiché l’albumina è la più abbondante delle proteine prevalentemente anioniche nel siero, non è sorprendente che la riduzione dell’albumina nel siero (ipoalbuminemia) riduca il gap anionico.
Feldman et al hanno determinato che per ogni 10 g/L di riduzione dell’albumina del siero, il gap anionico del siero si riduce di 2,3 mmol/L.
L’ipoalbuminemia è la causa più comune di un gap anionico ridotto e alcuni hanno sostenuto che in popolazioni di pazienti come i malati critici, che soffrono frequentemente di ipoalbuminemia, la correzione del gap anionico del siero per la concentrazione di albumina del siero è necessaria per un’interpretazione accurata del gap anionico del siero.
Un accumulo anomalo di una singola proteina del siero che ha una carica positiva netta (catione) ha il potenziale di causare una riduzione del gap anionico. L’immunoglobulina IgG è una di queste proteine cationiche.
I pazienti affetti da mieloma IgG producono grandi quantità di IgG monoclonali (paraproteine) e di conseguenza hanno spesso un gap anionico ridotto. C’è una correlazione negativa tra la concentrazione di paraproteina IgG monoclonale e il gap anionico, e raramente il gap anionico può effettivamente avere un valore negativo nei pazienti con mieloma IgG. L’aumento delle IgG policlonali, qualunque ne sia la causa, è ugualmente associato a un ridotto anion gap.
Come per la paraproteinemia monoclonale IgG, più alte sono le IgG più basso è il gap anionico. L’aumento delle IgG policlonali è, per esempio, la causa del ridotto gap anionico evidente nei pazienti infettati dall’HIV.
Teoricamente, l’aumento della concentrazione sierica dei cationi potassio, calcio o magnesio diminuisce il gap anionico.
Gli aumenti osservati nella pratica clinica sono raramente sufficienti da soli a ridurre il gap anionico al di sotto del limite dell’intervallo di riferimento, per cui l’iperkaliemia, l’ipercalcemia e l’ipermagnesemia non sono solitamente considerate nella diagnosi differenziale del gap anionico ridotto.
Tuttavia, nei pazienti con ipoalbuminemia e nei pazienti con IgG aumentate, l’aumento di uno qualsiasi di questi cationi può benissimo contribuire al gap anionico ridotto.
Il catione litio (Li+), normalmente non presente nel siero, è presente nel siero di coloro a cui è stato prescritto il carbonato di litio, un farmaco usato per trattare il disturbo bipolare.
La dose terapeutica è associata a una concentrazione sierica di litio di circa 1,0 mmol/L, che non è sufficiente a influenzare materialmente il gap anionico, ma il sovradosaggio di litio può provocare un gap anionico ridotto o addirittura, nei casi di grave intossicazione, un gap anionico negativo. Le cause principali del gap anionico ridotto sono riassunte nella TABELLA 1.
TABELLA 1: Cause di basso gap anionico sierico
Più comune
Riduzione dell’albumina sierica (ipoalbuminemia)
Meno comune
Mieloma paraproteinemia IgG
Aumento delle IgG policoniche
Il litio
Cause primarie teoriche ma rare
Aumento del calcio plasmatico (ipercalcemia)
Aumento del magesio plasmatico (ipermagesemia)
Cause patologiche di gap anionico aumentato
Teoricamente, un gap anionico elevato può derivare sia da una diminuzione dei cationi non misurati che da un aumento degli anioni non misurati. In pratica è quasi esclusivamente il risultato di un aumento degli anioni non misurati derivati dagli acidi metabolici. L’acidosi metabolica è quindi la causa più comune dell’aumento del gap anionico.
L’anomalia principale che caratterizza l’acidosi metabolica, qualunque sia la sua causa, è la riduzione della concentrazione di bicarbonato (HCO3-) nel siero. Ciò può essere dovuto a un maggiore utilizzo del bicarbonato nel tamponare l’accumulo anormale di acidi, a una maggiore perdita di bicarbonato dal corpo o a una rigenerazione inadeguata del bicarbonato da parte dei reni.
Per mantenere la neutralità elettrochimica, questa riduzione dell’anione misurato (bicarbonato) è accompagnata da un aumento del cloruro sierico (Cl-), l’unico altro anione misurato, o molto più comunemente, un aumento degli anioni non misurati.
Nel primo caso, poiché la riduzione del bicarbonato misurato corrisponde all’aumento del cloruro misurato, il gap anionico rimane invariato e normale; questo tipo di acidosi metabolica è chiamato acidosi metabolica a gap anionico normale (ipercloremica). Nel secondo caso, poiché c’è un aumento degli anioni non misurati, l’acidosi metabolica è chiamata acidosi metabolica a gap anionico aumentato.
Il gap anionico si è tradizionalmente dimostrato utile nella diagnosi differenziale dell’acidosi metabolica perché, a seconda della causa, l’acidosi metabolica è associata a un gap anionico aumentato o, molto meno comunemente, a un gap anionico normale.
I lavori recenti rivisti da Kraut & Madias hanno rivelato che questa utilità del gap anionico non è così netta come si supponeva una volta.
L’argomento principale qui sono le cause dell’acidosi metabolica a gap anionico aumentato, ma per completezza le cause dell’acidosi a gap anionico normale (ipercloremica), tutte ad eccezione della diarrea abbastanza rara, sono elencate nella TABELLA 2.
Tabella 2: Cause di acidosi metabolica a gap anionico normale (ipercloremica)
Diarrea
Fistole pancreatiche, fistole intestinali e biliari
Acidosi del tubulo renale
Ingestione di cloruro (NH4CI)
Insufficienza surrenalica (ipoaldosteronismo)
L’accumulo anomalo di qualsiasi acido che non contiene cloruro ha il potenziale di causare un’acidosi metabolica a gap anionico aumentato. Poiché il bicarbonato viene consumato per tamponare i protoni (catione idrogeno) dell’acido, l’anione dell’acido si accumula, preservando così la neutralità elettrochimica. Poiché l’anione che si accumula è “non misurato”, il gap anionico aumenta.
L’accumulo di acido lattico è probabilmente la causa più comune di acidosi metabolica. Qui la riduzione della concentrazione di bicarbonato risultante dal tamponamento dei protoni dell’acido lattico è accompagnata da un aumento della concentrazione dell’anione lattato “non misurato”.
L’acidosi lattica si verifica quando i tessuti sono privati dell’ossigeno, quindi può insorgere in una serie di malattie critiche (sepsi, infarto del miocardio, ecc.), associate a collasso cardiovascolare (shock), così come i traumi che comportano una significativa perdita di sangue. Un certo numero di farmaci, in particolare le biguanidi, la metformina e la fenformina, così come l’alcol, possono causare acidosi lattica.
L’aumento del lattato è una causa così comune di aumento del gap anionico, soprattutto tra i malati critici, che alcuni hanno proposto che il gap anionico prontamente disponibile venga utilizzato come strumento di screening per l’aumento del lattato in questo gruppo di pazienti.
L’accumulo anomalo dei chetoacidi endogeni, l’acido β-idrossibutirrico e l’acido acetoacetico, è la causa dell’acidosi metabolica (chetoacidosi) che si verifica nel diabete non trattato e nella fame, quando in assenza di glucosio intracellulare i grassi vengono mobilitati come fonte energetica alternativa.
Qui l’aumento del gap anionico è dovuto all’aumento della concentrazione sierica degli anioni “non misurati”, β-idrossibutirrato e acetoacetato.
La diminuzione dell’escrezione degli acidi endogeni e dei loro anioni è la causa dell’acidosi metabolica con gap anionico aumentato che è spesso una caratteristica dell’insufficienza renale.
L’intossicazione con glicole etilenico e metanolo causa un aumento del gap anionico in virtù dell’acidosi metabolica che risulta dal loro metabolismo in acido glicolico e formico, rispettivamente.
L’acidosi piroglutamica è una causa rara, ma probabilmente poco riconosciuta, di acidosi metabolica con gap anionico elevato. Kortmann et al riportano tre casi, tutti verificatisi nella stessa istituzione in un periodo di 6 mesi.
Il rapporto tra la variazione del gap anionico e la variazione del bicarbonato (∆AG: ∆HCO3) può essere utilizzato per aiutare a identificare i disturbi acido-base coesistenti nei pazienti con acidosi metabolica.
Questa utilità del gap anionico si basa sulla nozione che nei casi di puro aumento del gap anionico, di acidosi metabolica (acidosi lattica, chetoacidosi diabetica, ecc.), l’aumento del gap anionico dal normale è uguale alla diminuzione del bicarbonato dal normale, in modo che il rapporto sia 1 . Un rapporto ∆AG: ∆HCO3 di
Un rapporto di > 1 (aumento dell’AG maggiore della diminuzione del bicarbonato) suggerisce un’alcalosi metabolica o un’acidosi respiratoria coesistente. Kraut & Madias fornisce una revisione critica della validità di questo uso del gap anionico.
Anche se l’acidosi metabolica è quasi invariabilmente la causa di un aumento marcato del gap anionico (cioè AG > 25 mmol/L), non è necessariamente la causa in gradi minori di aumento (AG 16-20 mmol/L).
Un certo numero di altre condizioni possono provocare un leggero aumento del gap anionico. L’albumina sierica aumentata (iperalbuminemia) può aumentare il gap anionico con lo stesso meccanismo con cui l’albumina sierica ridotta (ipoalbuminemia) riduce il gap anionico. Piccoli aumenti del gap anionico (dell’ordine di 4-6 mmol/L) sono evidenti nei pazienti che soffrono di alcalosi metabolica non complicata da altri disturbi acido-base.
Questo ha permesso di utilizzare l’anion gap per aiutare a differenziare il bicarbonato elevato dell’alcalosi metabolica primaria dal bicarbonato elevato che sorge durante la compensazione metabolica dell’acidosi respiratoria. Nel primo caso il gap anionico è aumentato e nel secondo il gap anionico è normale.
In base a un meccanismo simile che spiega il gap anionico ridotto nei pazienti con mieloma IgG, alcuni pazienti con mieloma IgA hanno un gap anionico aumentato. Questo riflette l’osservazione che alcune paraproteine IgA del siero sono anioniche, in contrasto con le IgG del siero, che sono una proteina cationica.
Le cause dell’aumento del gap anionico sono elencate nella TABELLA 3.
Tabella 3: Principali cause di aumento del gap anionico nel siero
Associato ad acidosi metabolica
Infarto renale
Chetoacidosi diabetica
Starvazione
Chetoacidosi alcolica
Acidosi lattica
Intossicazione da glicole etilenico
Intossicazione da metanolo
Intossicazione da toluene
Acidosi piroglutamica (rara)
Altre condizioni
Albumina sierica aumentata (iperalbuminemia)
Alcalosi metabolica
Mieloma IgA (non tutti i casi)
SOMMARIO
Il gap anionico è un’informazione clinica aggiuntiva che può essere facilmente ricavata senza costi dal profilo biochimico più comunemente richiesto, urea ed elettroliti (U&E). Non è possibile calcolare il gap anionico se il cloruro sierico non è incluso nel profilo.
Il principale uso clinico del gap anionico è nella valutazione dei disturbi acido-base, in particolare l’acidosi metabolica. Un aumento marcato del gap anionico (> 25 mmol/L) è quasi invariabilmente prova incontrovertibile di acidosi metabolica.
La distinzione tra acidosi metabolica normale e ad alto gap anionico permette al gap anionico di aiutare a determinare la causa primaria dell’acidosi metabolica. Il gap anionico ha un’ulteriore utilità nell’indagine dei pazienti che presentano un’acidosi metabolica in associazione con un altro disturbo acido-base.
Il gap anionico ridotto è, rispetto all’aumento del gap anionico, un risultato raro che non è associato a un disturbo dell’equilibrio acido-base, ma può essere indicativo di diverse condizioni tra cui l’ipoalbuminemia, il mieloma e l’intossicazione da litio.
L’interpretazione accurata dei risultati del gap anionico è potenzialmente ostacolata dalla mancanza di consenso sul metodo di calcolo e dalla significativa variabilità dell’intervallo di riferimento.
L’errore di laboratorio (sia preanalitico che analitico) nella misurazione di uno o tutti e tre (o quattro) i parametri necessari per effettuare il calcolo può invalidare i risultati dell’anion gap. Il gap anionico è quindi insolitamente vulnerabile agli errori di laboratorio.