Il rischio di schizofrenia aumenta se una persona eredita varianti specifiche in un gene legato alla “potatura sinaptica” – l’eliminazione delle connessioni tra i neuroni – secondo uno studio della Harvard Medical School, del Broad Institute e del Boston Children’s Hospital. I risultati si basano sull’analisi genetica di quasi 65.000 persone.
Lo studio rappresenta la prima volta che l’origine di questa malattia psichiatrica è stata causalmente collegata a specifiche varianti genetiche e un processo biologico.
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Aiuta anche a spiegare due osservazioni vecchie di decenni: la potatura sinaptica è particolarmente attiva durante l’adolescenza, che è il tipico periodo di insorgenza dei sintomi della schizofrenia, e il cervello dei pazienti schizofrenici tende a mostrare meno connessioni tra i neuroni.
Il gene, componente complementare 4 (C4), gioca un ruolo ben noto nel sistema immunitario. Ora è stato dimostrato che gioca anche un ruolo chiave nello sviluppo del cervello e nel rischio di schizofrenia. Lo studio, che appare online il 27 gennaio in Nature, è stato condotto da ricercatori HMS presso lo Stanley Center for Psychiatric Research del Broad Institute e Boston Children’s. Essi includono l’autore senior Steven McCarroll, HMS professore associato di genetica e direttore della genetica per il centro Stanley; Beth Stevens, HMS assistente professore di neurologia a Boston Children e membro dell’istituto presso il Broad; Michael Carroll, HMS professore di pediatria a Boston Children; e primo autore Aswin Sekar, uno studente MD-PhD a HMS.
Lo studio ha il potenziale per rinvigorire la ricerca traslazionale su una malattia debilitante. La schizofrenia affligge circa l’1% delle persone in tutto il mondo ed è caratterizzata da allucinazioni, ritiro emotivo e un declino delle funzioni cognitive. Questi sintomi iniziano più frequentemente nei pazienti quando sono adolescenti o giovani adulti.
“Questi risultati dimostrano che è possibile passare dai dati genetici a un nuovo modo di pensare a come si sviluppa una malattia – qualcosa di cui c’è stato molto bisogno.”
Descritta per la prima volta più di 130 anni fa, la schizofrenia manca di trattamenti altamente efficaci e ha visto pochi progressi biologici o medici negli ultimi cinquant’anni.
Nell’estate del 2014, un consorzio internazionale guidato da ricercatori dello Stanley Center ha identificato più di 100 regioni nel genoma umano che portano fattori di rischio per la schizofrenia.
Lo studio appena pubblicato riporta ora la scoperta del gene specifico alla base del più forte di questi fattori di rischio e lo collega a uno specifico processo biologico nel cervello.
“Da quando la schizofrenia è stata descritta per la prima volta più di un secolo fa, la sua biologia sottostante è stata una scatola nera, in parte perché è stato praticamente impossibile modellare il disturbo in cellule o animali”, ha detto McCarroll. “Il genoma umano sta fornendo una nuova potente via d’accesso a questa malattia. Capire questi effetti genetici sul rischio è un modo per aprire quella scatola nera, scrutare all’interno e iniziare a vedere i meccanismi biologici reali.”
“Questo studio segna una svolta cruciale nella lotta contro la malattia mentale”, ha detto Bruce Cuthbert, direttore ad interim del National Institute of Mental Health. “Poiché le origini molecolari delle malattie psichiatriche sono poco conosciute, gli sforzi delle aziende farmaceutiche per perseguire nuove terapie sono pochi e lontani tra loro. Questo studio cambia il gioco. Grazie a questa scoperta genetica possiamo finalmente vedere il potenziale per i test clinici, la diagnosi precoce, i nuovi trattamenti e persino la prevenzione.”
Il percorso verso la scoperta
La scoperta ha comportato la raccolta di DNA da più di 100.000 persone, l’analisi dettagliata della complessa variazione genetica in più di 65.000 genomi umani, lo sviluppo di una strategia analitica innovativa, l’esame di campioni di cervello post mortem di centinaia di persone e l’uso di modelli animali per dimostrare che una proteina del sistema immunitario gioca anche un ruolo precedentemente insospettato nel cervello.
Negli ultimi cinque anni, i genetisti dello Stanley Center e i collaboratori di tutto il mondo hanno raccolto più di 100.000 campioni di DNA umano da 30 paesi diversi per individuare le regioni del genoma umano che ospitano varianti genetiche che aumentano il rischio di schizofrenia. Il segnale più forte era di gran lunga sul cromosoma 6, in una regione del DNA da tempo associata alle malattie infettive. Questo ha portato alcuni osservatori a suggerire che la schizofrenia potrebbe essere innescata da un agente infettivo. Ma i ricercatori non avevano idea di quale delle centinaia di geni nella regione fosse effettivamente responsabile o come agisse.
In base alle analisi dei dati genetici, McCarroll e Sekar si sono concentrati su una regione contenente il gene C4. A differenza della maggior parte dei geni, C4 ha un alto grado di variabilità strutturale. Persone diverse hanno un diverso numero di copie e diversi tipi di gene.
McCarroll e Sekar hanno sviluppato una nuova tecnica molecolare per caratterizzare la struttura del gene C4 in campioni di DNA umano. Hanno anche misurato l’attività del gene C4 in quasi 700 campioni di cervello post-mortem.
Hanno scoperto che la struttura del gene C4 (DNA) poteva prevedere l’attività del gene C4 (RNA) nel cervello di ogni persona. Hanno poi usato queste informazioni per dedurre l’attività del gene C4 dai dati del genoma di 65.000 persone con e senza schizofrenia.
Questi dati hanno rivelato una correlazione sorprendente. Le persone che avevano particolari forme strutturali del gene C4 mostravano una maggiore espressione di quel gene e, a loro volta, avevano un rischio maggiore di sviluppare la schizofrenia.
Collegare causa ed effetto attraverso le neuroscienze
Ma come esattamente il C4 – una proteina nota per marcare i microbi infettivi per la distruzione da parte delle cellule immunitarie – influenza il rischio di schizofrenia?
Rispondere a questa domanda ha richiesto una sintesi tra genetica e neurobiologia.
Stevens, recente beneficiario di un “genius grant” della MacArthur Foundation, aveva scoperto che anche altre proteine del complemento nel sistema immunitario avevano un ruolo nello sviluppo del cervello. Questi risultati sono arrivati studiando un modello sperimentale di potatura sinaptica nel sistema visivo del topo.
“Questa scoperta arricchisce la nostra comprensione del sistema del complemento nello sviluppo del cervello e nelle malattie, e non avremmo potuto fare questo salto senza la genetica.”
Carroll ha studiato a lungo il C4 per il suo ruolo nelle malattie immunitarie, e ha sviluppato topi con un numero diverso di copie di C4.
I tre laboratori hanno deciso di studiare il ruolo del C4 nel cervello.
Hanno scoperto che il C4 ha un ruolo chiave nella potatura delle sinapsi durante la maturazione del cervello. In particolare, hanno scoperto che il C4 era necessario per un’altra proteina – un componente del complemento chiamato C3 – per essere depositato sulle sinapsi come un segnale che le sinapsi dovrebbero essere potate. I dati hanno anche suggerito che più attività C4 aveva un animale, più sinapsi venivano eliminate nel suo cervello in un momento chiave dello sviluppo.
I risultati possono aiutare a spiegare l’annoso mistero del perché il cervello delle persone con schizofrenia tende ad avere una corteccia cerebrale più sottile (lo strato esterno del cervello, responsabile di molti aspetti della cognizione) con meno sinapsi rispetto al cervello di persone non affette. Il lavoro può anche aiutare a spiegare perché l’inizio dei sintomi della schizofrenia tende a verificarsi nella tarda adolescenza.
Il cervello umano normalmente subisce una diffusa potatura delle sinapsi durante l’adolescenza, soprattutto nella corteccia cerebrale. Un’eccessiva potatura sinaptica durante l’adolescenza e la prima età adulta, dovuta all’aumento dell’attività del complemento (C4), potrebbe portare ai sintomi cognitivi osservati nella schizofrenia.
“Una volta che abbiamo avuto i risultati genetici di fronte a noi abbiamo iniziato a pensare alla possibilità che le molecole del complemento taglino eccessivamente le sinapsi nel cervello in sviluppo”, ha detto Stevens.
“Questa scoperta arricchisce la nostra comprensione del sistema del complemento nello sviluppo del cervello e nella malattia, e non avremmo potuto fare questo salto senza la genetica”, ha detto. “Siamo lontani dall’avere un trattamento basato su questo, ma è eccitante pensare che un giorno potremmo essere in grado di abbassare il processo di potatura in alcuni individui e diminuire il loro rischio”.”
Aprendo un percorso verso la diagnosi precoce e potenziali terapie
Oltre a fornire le prime intuizioni sulle origini biologiche della schizofrenia, il lavoro solleva la possibilità che un giorno si possano sviluppare terapie che potrebbero abbassare il livello di potatura sinaptica nelle persone che mostrano i primi sintomi della schizofrenia.
Questo sarebbe un approccio drammaticamente diverso dalle attuali terapie mediche, che affrontano solo un sintomo specifico della schizofrenia – la psicosi – piuttosto che le cause principali del disturbo, e che non fermano il declino cognitivo o altri sintomi della malattia.
I ricercatori sottolineano che le terapie basate su questi risultati sono ancora anni lungo la strada. Eppure, il fatto che molto è già noto sul ruolo delle proteine del complemento nel sistema immunitario significa che i ricercatori possono attingere a un patrimonio di conoscenze esistenti per identificare possibili approcci terapeutici. Per esempio, i farmaci anticomplemento sono già in fase di sviluppo per il trattamento di altre malattie.
“In questo settore della scienza, il nostro sogno è stato quello di trovare meccanismi di malattia che portano a nuovi tipi di trattamenti”, ha detto McCarroll. “Questi risultati dimostrano che è possibile passare dai dati genetici a un nuovo modo di pensare a come si sviluppa una malattia, cosa di cui c’era molto bisogno.”
Questo lavoro è stato sostenuto dallo Stanley Center for Psychiatric Research del Broad Institute e dai National Institutes of Health (sovvenzioni U01MH105641, R01MH077139 e T32GM007753).
Adattato da un comunicato stampa del Broad Institute.