Effetti degli interferoni
Tutti gli interferoni hanno diversi effetti comuni: sono agenti antivirali e possono combattere i tumori. Quando una cellula infetta muore a causa di un virus citolitico, vengono rilasciate particelle virali che possono infettare le cellule vicine. Inoltre, gli interferoni inducono la produzione di centinaia di altre proteine – conosciute collettivamente come geni stimolati dall’interferone (ISG) – che hanno un ruolo nella lotta contro i virus. Limitano anche la diffusione virale aumentando l’attività di p53, che uccide le cellule infettate dal virus promuovendo l’apoptosi. L’effetto dell’IFN su p53 è anche legato al suo ruolo protettivo contro alcuni tipi di cancro. Un’altra funzione degli interferoni è quella di upregolare le molecole del complesso maggiore di istocompatibilità, MHC I e MHC II, e aumentare l’attività dell’immunoproteasoma. Gli interferoni, come l’interferone gamma, attivano direttamente altre cellule immunitarie, come i macrofagi e le cellule natural killer. Gli interferoni possono infiammare la lingua e causare disfunzioni nelle cellule delle papille gustative, ristrutturandole o uccidendole del tutto.
Interagendo con i loro recettori specifici, gli IFN attivano complessi di trasduttori e attivatori della trascrizione (STAT). Gli STAT sono una famiglia di fattori di trascrizione che regolano l’espressione di alcuni geni del sistema immunitario. Alcuni STAT sono attivati sia dagli IFN di tipo I che di tipo II. Tuttavia, ogni tipo di IFN può anche attivare degli STAT unici.
L’attivazione degli STAT avvia la via di segnalazione cellulare più ben definita per tutti gli IFN, la classica via di segnalazione Janus kinase-STAT (JAK-STAT). In questo percorso, le JAK si associano ai recettori IFN e, dopo l’impegno del recettore con IFN, fosforilano sia STAT1 che STAT2. Come risultato, si forma un complesso del fattore 3 del gene stimolato dall’IFN (ISGF3) – che contiene STAT1, STAT2 e un terzo fattore di trascrizione chiamato IRF9 – e si sposta nel nucleo della cellula. All’interno del nucleo, il complesso ISGF3 si lega a specifiche sequenze nucleotidiche chiamate elementi di risposta stimolati dall’IFN (ISREs) nei promotori di certi geni, conosciuti come geni stimolati dall’IFN ISGs. Il legame di ISGF3 e di altri complessi trascrizionali attivati dalla segnalazione IFN a questi elementi regolatori specifici induce la trascrizione di quei geni. Interferome è un database online curato di ISGs (www.interferome.org). Inoltre, gli omodimeri o eterodimeri STAT si formano da diverse combinazioni di STAT-1, -3, -4, -5, o -6 durante la segnalazione IFN; questi dimeri iniziano la trascrizione del gene legandosi agli elementi del sito attivato dall’IFN (GAS) nei promotori del gene. Gli IFN di tipo I possono indurre l’espressione di geni con elementi ISRE o GAS, ma l’induzione genica da parte dell’IFN di tipo II può avvenire solo in presenza di un elemento GAS.
Oltre alla via JAK-STAT, gli IFN possono attivare diverse altre cascate di segnalazione. Sia gli IFN di tipo I che di tipo II attivano un membro della famiglia CRK di proteine adattatrici chiamate CRKL, un adattatore nucleare per STAT5 che regola anche la segnalazione attraverso la via C3G/Rap1. Gli IFN di tipo I attivano ulteriormente la proteina chinasi attivata da mitogeni p38 (MAP kinase) per indurre la trascrizione genica. Gli effetti antivirali e antiproliferativi specifici degli IFN di tipo I derivano dalla segnalazione di p38 MAP chinasi. La via di segnalazione della fosfatidilinositolo 3-chinasi (PI3K) è anche regolata da entrambi gli IFN di tipo I e II. PI3K attiva la P70-S6 chinasi 1, un enzima che aumenta la sintesi proteica e la proliferazione cellulare; fosforila la proteina ribosomiale s6, che è coinvolta nella sintesi proteica, e fosforila una proteina repressore traslazionale chiamata eucariotica translation-initiation factor 4E-binding protein 1 (EIF4EBP1) per disattivarla.