En 1647, su padre Federico Enrique murió, y Guillermo II sucedió tanto a sus títulos hereditarios como a sus cargos electivos como mandatario de cinco de las siete provincias: Holanda, Zelanda, Utrecht, Güeldres y Overijssel.
En esta época, los Países Bajos estaban inmersos en la Guerra de los Ochenta Años contra España por su independencia. Bajo el mandato de Federico Enrique, los Países Bajos habían ganado en gran medida la guerra, y desde 1646 habían estado negociando con España los términos para ponerle fin.
Los negociadores acordaron la Paz de Münster en 1648, pero Guillermo se opuso a la aceptación del tratado, aunque reconocía la independencia de los Países Bajos (del norte), porque dejaba los Países Bajos del sur en manos de la monarquía española. Además, una paz separada violaba la alianza con Francia formada en 1635. Sin embargo, los Estados de seis provincias votaron para aceptarla.
Secretamente, Guillermo abrió sus propias negociaciones con Francia con el objetivo de extender su propio territorio bajo un gobierno más centralizado. Además, trabajó para la restauración de su cuñado exiliado, Carlos II, en el trono de Inglaterra.
En 1650 Guillermo II se vio envuelto en una amarga disputa con la provincia de Holanda y los poderosos regentes de Ámsterdam, Andries Bicker y su primo Cornelis de Graeff. Con la Paz de Münster, los regentes querían reducir el ejército, ahorrando dinero. Eso también disminuiría la autoridad de Guillermo. Guillermo encarceló a ocho miembros de los Estados de Holanda (incluyendo a Jacob de Witt) en el castillo de Loevestein. Además, envió a su primo, Willem Frederik de Nassau-Dietz con un ejército de 10.000 hombres para tomar Ámsterdam por la fuerza. El mal tiempo frustró esta campaña, pero Ámsterdam se rindió.
William ocupó el cargo de jefe de estado durante sólo tres años, hasta que murió de viruela en 1650. Su único hijo, Guillermo, nació una semana después de su muerte. Este fue el comienzo del Primer Período Sin Estado. Su hijo le sucedió en 1672 como stadtholder y más tarde, en 1689, también se convirtió en rey de Inglaterra.