Abstract
La méningite aseptique médicamenteuse est un diagnostic rare mais difficile, le plus souvent rapporté avec les anti-inflammatoires non stéroïdiens et les antibiotiques. Le triméthoprime/sulfaméthoxazole est un sulfamide largement utilisé en pratique clinique pour le traitement et la prophylaxie de diverses infections. La méningite aseptique médicamenteuse, lorsqu’elle est observée avec le triméthoprime/sulfaméthoxazole, survient principalement chez les patients présentant un certain degré d’immunodépression et plus rarement chez les personnes immunocompétentes. Le patient présente souvent les symptômes classiques de la méningite. Un diagnostic précoce est important, car l’arrêt de l’antibiotique entraîne une amélioration clinique rapide. La méningite aseptique induite par le triméthoprime/sulfaméthoxazole a été sous-déclarée au programme FDA/MED-WATCH. Nous rapportons ici deux cas de triméthoprime/sulfaméthoxazole : un individu immunocompétent et un individu immunodéprimé, qui ont tous deux présenté des signes de méningite et un bilan infectieux négatif. Le triméthoprime/sulfaméthoxazole est un effet indésirable peu courant et mystérieux d’un antibiotique couramment utilisé. Il doit être pris en compte dans le diagnostic différentiel des patients présentant des signes et des symptômes aigus de méningite, surtout après avoir écarté les causes infectieuses.
1. Introduction
La méningite est une affection inflammatoire des méninges qui est généralement causée par une infection virale ou bactérienne. Il est important de différencier l’étiologie de la méningite entre aseptique et bactérienne en raison des différences de gravité de la maladie, des modalités de traitement et des implications pronostiques. La méningite aseptique désigne une inflammation des méninges qui n’est pas causée par une infection bactérienne, comme en témoigne une culture négative du liquide céphalorachidien (LCR). Les médicaments, les virus et les tumeurs malignes sont des causes connues de méningite aseptique. La méningite aseptique d’origine médicamenteuse est une réaction indésirable rare et mystérieuse à certains médicaments, le plus souvent des AINS et des antibiotiques. Le triméthoprime/sulfaméthoxazole (TMP-SMX) est une association d’antibiotiques largement utilisée pour la prophylaxie et le traitement des infections. Le TMP-SMX a une excellente pénétration tissulaire, par exemple dans les os, la prostate et le système nerveux central (SNC). Des réactions rares mais parfois fatales sont survenues lors de l’utilisation des sulfamides. Ces réactions, parmi beaucoup d’autres, comprennent la méningite aseptique. Les réactions indésirables observées avec le TMP-SMX surviennent principalement chez les patients présentant un certain degré d’immunodépression résultant du VIH/SIDA, d’une transplantation d’organe, d’une maladie vasculaire du collagène et d’une tumeur maligne. Ceci est logique car ces personnes sont beaucoup plus susceptibles de nécessiter du TMP-SMX en prophylaxie ou en traitement que les jeunes immunocompétents chez qui le DIAM dû au TMP-SMX est rare. Nous rapportons ici deux cas de méningite aseptique induite par le TMP-SMX (TSIAM) chez des hôtes immunodéficients et immunocompétents, respectivement.
2. Cas 1
Une femme de 26 ans sans antécédents médicaux significatifs s’est présentée aux urgences (ED) avec un mal de tête sévère et de la fièvre depuis 2 jours. La douleur était localisée au sommet de sa tête et irradiait vers son cou. À l’examen, elle était en grande détresse en raison de la céphalée, était tachycardique et avait une fièvre de 101,1 °F. Elle présentait une rigidité nucale et des signes de fatigue. Elle avait une rigidité nucale et le signe de Kernig était positif. Le reste de l’examen physique était normal. Les données de laboratoire ont révélé un taux de globules blancs (WBC) de 6000/cm3, un hématocrite de 38,8% et une chimie sanguine normale. Le dépistage toxicologique urinaire, l’analyse d’urine et la culture d’urine étaient négatifs. Une radiographie du thorax était normale, l’électrocardiogramme montrait une tachycardie sinusale, et une tomodensitométrie sans contraste de la tête était normale. Elle a subi une ponction lombaire et a été mise sous traitement empirique intraveineux (IV) de vancomycine, de ceftriaxone et d’acyclovir pour une possible méningite bactérienne en fonction des antécédents et de l’examen. L’analyse du liquide céphalorachidien (LCR) a révélé un taux de glucose de 51 mg/dL, un taux de protéines de 110 mg/dL, un taux de globules blancs de 152/μL, un taux de globules rouges de 2/μL, des monocytes de 16 % et des neutrophiles polysegmentés de 28 %. La coloration de Gram du LCR n’a montré aucune cellule polymorphonucléaire (PMN), quelques cellules mononucléaires et aucune bactérie. La culture du LCR et la réaction en chaîne par polymérase (PCR) du virus de l’herpès simplex étaient négatives. Une consultation pour une maladie infectieuse (DI) a été demandée. Après un interrogatoire plus approfondi, elle a déclaré avoir utilisé le TMP-SMX pour une infection urinaire avant son admission. Après avoir terminé le traitement de trois jours de TMP-SMX, elle a développé une douleur dorsale suivie d’un mal de tête sévère et de fièvre. Compte tenu de sa présentation clinique, de l’absence de preuve d’une étiologie infectieuse dans les études du LCR et de la relation temporelle avec l’utilisation du TMP-SMX, un diagnostic de méningite aseptique a été posé. L’administration d’antibiotiques par voie intraveineuse a été arrêtée conformément aux recommandations de l’ID et ses symptômes se sont complètement résorbés avec des soins de soutien. Elle a été renvoyée chez elle dans un état stable après trois jours et il lui a été conseillé d’éviter le TMP-SMX à l’avenir.
3. Cas 2
Un homme de 48 ans ayant des antécédents d’infection par le VIH depuis 20 ans s’est présenté à nos urgences avec des maux de tête et une raideur du cou depuis cinq jours. Le patient a également signalé de la fièvre, une photophobie, des myalgies diffuses et des arthralgies. Il a nié tout changement de vision, ataxie, aphasie, toux, diarrhée, contacts malades et voyages récents. Le patient avait repris un régime antirétroviral (Etravirine 200 mg BID, Raltegravir 400 mg BID, Ritonavir 100 mg BID et Darunavir 600 mg BID) quatre semaines auparavant après une interruption d’un an. Un traitement prophylactique par TMP-SMX à double concentration (800 mg/160 mg) à raison d’un comprimé par jour et par azithromycine à raison de 12 000 mg par semaine avait également été instauré à ce moment-là. Sa charge virale VIH-1 la plus récente était de 80 000 copies/mL et son taux de cellules CD4 était de 58/μL. Lors de la présentation, le patient était en grande détresse en raison de la céphalée et de la photophobie. La température à l’admission était de 100,1°F avec une fréquence cardiaque de 90/min. À l’examen physique, le patient présentait une rigidité nucale ainsi que des signes positifs de Kernig et de Brudzinski. Le reste de l’examen physique était sans particularité.
L’analyse du FSC a montré une numération leucocytaire de 11/μL, avec des lymphocytes 49 %, des monocytes 28 % et des PMN 16 %. Le glucose était de 60 mg/dL, les protéines de 79 mg/dL et la coloration de Gram était négative. Le scanner et l’IRM du cerveau étaient normaux. Antigène cryptococcique dans le LCR, PCR Toxoplasma dans le LCR et IgM/IgG dans le sang, TAAN CMV dans le LCR et le sang, panel viral respiratoire étendu TAAN par écouvillonnage nasal (comprenant Influenza A et Influenza B, Parainfluenza 1-3, RSV, métapneumovirus humain, rhinovirus et adénovirus), PCR du virus JC dans le LCR et TAAN de l’entérovirus dans le LCR ont été effectués pour exclure d’autres infections chez ce patient immunodéprimé et ont donné des résultats négatifs. Tous les autres examens de laboratoire étaient négatifs, y compris les hémocultures. Le patient a été mis sous acyclovir, ceftriaxone et vancomycine par voie intraveineuse aux urgences, mais il est passé de la ceftriaxone au céfépime selon les recommandations de l’ID. Il a également eu besoin de plusieurs doses d’hydromorphone par voie intraveineuse pour ses maux de tête. Au troisième jour d’hospitalisation, l’acyclovir IV, le céfépime et la vancomycine ont été arrêtés. Sur la base de la présentation clinique et des résultats de laboratoire qui parlent en défaveur d’une méningite bactérienne, un diagnostic de méningite aseptique a été posé. Comme il n’y avait aucune preuve d’une cause infectieuse, le TMP-SMX a été arrêté le quatrième jour de l’hospitalisation compte tenu de l’inquiétude d’un éventuel DIAM et de l’ajout récent du TMP-SMX par son fournisseur de VIH.
Le patient a signalé une amélioration de la photophobie, des maux de tête et de la raideur du cou le jour suivant. Il est sorti de l’hôpital le cinquième jour de son hospitalisation. Lors du suivi une semaine après sa sortie, le patient a signalé une résolution complète des symptômes.
4. Discussion
Les deux patients présentés ici étaient sous TMP-SMX pour le traitement d’une infection urinaire et la prophylaxie de la PCP, respectivement. La méningite aseptique induite par le TMP-SMX est un diagnostic rare mais important et souvent difficile.
L’association TMP-SMX a été approuvée par la Food and Drug Administration américaine en 1973. Elle a été approuvée en tant qu’association médicamenteuse fixe étant donné l’effet synergique des 2 médicaments produisant un blocage séquentiel de la dihydrofolate réductase microbienne. Chaque médicament est largement distribué dans l’organisme et peut être détecté dans la plupart des tissus, y compris le LCR. La demi-vie sérique du TMP est de 8 à 10 heures et celle du SMX de 10 heures . Le TMP-SMX est largement utilisé dans la pratique clinique en raison de son faible coût et de son efficacité dans le traitement des infections courantes telles que l’infection urinaire, la diarrhée du voyageur et les infections de la peau et des tissus mous à Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline. L’utilisation de cet antibiotique pour le traitement et la prophylaxie de la pneumonie à Pneumocystis jiroveci (PJP) a augmenté avec l’augmentation de l’infection par le VIH. Il présente l’avantage supplémentaire d’offrir une protection contre l’infection et la réactivation de Toxoplasma gondii, la pneumonie bactérienne, les infections urinaires et les infections à Nocardia, Legionella et Listeria. Les effets secondaires les plus fréquemment rapportés du TMP-SMX sont les troubles gastro-intestinaux et les éruptions cutanées .
Le premier cas documenté de DIAM a été rapporté par Widener et Littman en 1978 chez une jeune femme atteinte de lupus systémique sous traitement par ibuprofène . Kremer et al. en 1983 ont rapporté un cas de DIAM chez une femme auparavant en bonne santé qui a développé des maux de tête, des douleurs au cou, des nausées et des vomissements 3 heures après avoir pris sa première dose de TMP-SMX . Les classes de médicaments les plus fréquemment rencontrées dans les cas de MDI sont les AINS, les antibiotiques (le TMP-SMX étant le plus fréquemment signalé), les antiépileptiques et les agents immunosuppresseurs/immunomodulateurs (tableau 1). Smilack a examiné quarante et un cas rapportés de TSIAM et a constaté une prédominance de patients de sexe féminin et de patients atteints de maladies auto-immunes. Six des quarante et un cas étaient sous TMP-SMX pour la prophylaxie de la PJP .
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| Adapté de Morís et Garcia-.Monco 2014 . | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
L’utilisation fréquente du TMP-SMX prophylactique chez les patients infectés par le VIH augmente la probabilité de TSIAM dans cette population . Ce diagnostic clinique doit être inclus dans la liste des possibilités diagnostiques envisagées chez les personnes infectées par le VIH présentant des symptômes de méningite. La méningite due au Cryptococcus, à la coccidioïdomycose, à l’histoplasmose ou à une autre infection fongique représente un événement définissant le SIDA et se produit généralement avec un taux de CD4 très bas. Le patient dont il est question ici avait un taux de CD4 de 58/μL, ce qui rendait possible une étiologie fongique telle que celles énumérées ci-dessus, mais toutes les étiologies infectieuses ont été écartées au cours de son bilan avant de conclure qu’il avait un TSIAM.
Le TSIAM a été bien rapporté dans la littérature avec plus de 33 rapports de cas et 41 patients documentés . Cependant, l’incidence et le mécanisme pathogénique de cette maladie sont encore incertains. L’incidence reste inconnue car la plupart des cas ne sont pas signalés et beaucoup restent méconnus . Elle ne semble pas être liée à la dose ou au temps. Le mécanisme de réaction ne correspond pas à la classification typique de Gell et Coombs, bien qu’il représente probablement une réaction d’hypersensibilité à médiation immunitaire. Il a été observé que des intervalles plus courts entre l’ingestion et l’apparition des symptômes se produisent lors d’expositions répétées, ce qui soutient un mécanisme allergique. Une réponse médiée par les IgE est moins probable en l’absence de constatation typique d’urticaire, d’angioedème ou de bronchospasme et en raison de l’absence de réponse immédiate. Les mécanismes possibles comprennent donc une réaction d’hypersensibilité non immédiate, la toxicité directe du médicament et le dépôt de complexes immuns. Antonen et al. ont suggéré l’IL-6 comme médiateur possible.
Les symptômes du DIAM comprennent généralement des céphalées légères, une fièvre de bas grade, une photophobie et une raideur de la nuque, bien qu’un compromis hémodynamique et une insuffisance respiratoire nécessitant une intubation et une admission en unité de soins intensifs aient été signalés . Les symptômes décrits peuvent survenir chez les patients naïfs de TMP-SMX ainsi que chez les utilisateurs précédents. Ces symptômes peuvent survenir des heures ou des semaines après l’administration du médicament. L’analyse du LCR suggérant une méningite induite par le TMP-SMX comprend une pléiocytose neutrophile et une protéine légèrement élevée ainsi qu’un glucose normal et une coloration de Gram négative. L’imagerie cérébrale est normale dans la plupart des rapports de cas. L’état des patients s’améliore généralement dans les 2 à 3 jours suivant l’arrêt de l’antibiotique, ce qui correspond à une demi-vie de 5 à 7 ans du médicament, au cours de laquelle 95 à 99 % du médicament a été éliminé. Le traitement consiste à retirer le médicament et à prodiguer des soins de soutien. Cependant, comme les symptômes et les résultats de laboratoire ne peuvent être distingués d’une méningite bactérienne partiellement traitée, la plupart des patients présentant des symptômes de méningite sont traités par des antibiotiques intraveineux d’une autre classe et des antiviraux en attendant les résultats des études bactériennes et virales. La résolution complète des symptômes sans rechute après l’arrêt des antibiotiques permet d’exclure une méningite partiellement traitée .
La méningite aseptique médicamenteuse est donc un diagnostic d’exclusion, posé après que les causes infectieuses ont été écartées. Une relation temporelle entre l’utilisation du médicament et l’apparition ultérieure des symptômes méningés, une culture négative du LCR et la résolution des symptômes après l’arrêt du médicament sont les clés du diagnostic. Il est important de noter que les symptômes peuvent mettre plusieurs jours à se développer après la première exposition au médicament. En fait, certains patients tolèrent initialement le médicament incriminé sans complications. En revanche, des expositions répétées à la drogue entraîneront toujours une apparition plus rapide des symptômes, généralement en quelques heures. Ainsi, un diagnostic définitif peut être posé, si nécessaire, avec une nouvelle exposition au médicament dans un cadre contrôlé.
La reconnaissance et le diagnostic de la méningite induite par le TMP-SMX sont importants, car elle peut être traitée par le retrait du médicament et la récurrence est ainsi évitée. L’issue est généralement bonne, le plus souvent sans séquelles à long terme. La guérison est complète la plupart du temps en 3 à 11 jours, même dans le cas des symptômes les plus sévères .
5. Conclusion
Il faut avoir un indice élevé de suspicion de MDI chez tous les patients présentant des symptômes de méningite et une culture négative du LCR. Il faut obtenir un historique minutieux des médicaments, y compris la relation temporelle entre la prise de médicaments et l’apparition des symptômes. Une pléiocytose neutrophile et des cultures négatives sont essentielles pour le diagnostic. Les symptômes disparaissent généralement rapidement après l’élimination de l’agent responsable. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour identifier le mécanisme du TSIAM et pour identifier les facteurs qui augmentent le risque de cette réaction.
Intérêts concurrents
Les auteurs déclarent ne pas avoir d’intérêts concurrents.