Un schéma thérapeutique à trois médicaments a conduit à une rémission complète chez plus de 50% des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) à haut risque non traitée auparavant, un cancer du sang qui manque de traitements efficaces. Les résultats de l’essai de phase 2 CLL2-GIVe ont été présentés lors du Congrès 2020 de l’Association européenne d’hématologie en juin.
Le triplet d’Imbruvica (ibrutinib), Venclexta (venetoclax) et Gazyva (obinutuzumab), tous des médicaments ciblés, a conduit à un taux de rémission complète de 58,5%. En outre, au cycle 15, 80,4 % des patients avaient atteint une maladie résiduelle minimale dans leur sang circulant, ce qui signifie qu’ils n’avaient plus de cancer détectable. L’association a également démontré un profil d’effets secondaires acceptable.
Chaque composant de la trithérapie est un médicament ciblé qui se concentre sur une protéine différente à l’origine du cancer. Imbruvica interfère avec la tyrosine kinase de Bruton, qui stimule la croissance. Venclexta inhibe les effets du lymphome à cellules B-2, facilitant la mort cellulaire. Gazyva est un anticorps dirigé contre le CD20, présent sur les cellules B.
Ces trois médicaments sont déjà utilisés dans le traitement de la LLC, seuls ou en association avec d’autres médicaments.
La LLC débute dans la moelle osseuse, où les cellules cancéreuses se multiplient rapidement et évincent les cellules normales, et peut également toucher les ganglions lymphatiques. Dans la LLC à haut risque, les anomalies génétiques sont associées à des réponses au traitement et à des résultats de santé inférieurs à la moyenne.
APPROBATION DES DUOS MÉDICAMENTEUX
En mai 2019, la FDA a approuvé Venclexta plus Gazyva pour le traitement initial des patients atteints de LLC ou de lymphome lymphocytaire de petite taille. Cette autorisation s’appuie sur les résultats de l’essai de phase 3 CLL14, dans lequel l’association a permis de réduire de 65 % le risque de progression de la maladie ou de décès par rapport à Gazyva plus chlorambucil, une chimiothérapie, dans cette population de patients.
En outre, en janvier 2019, la FDA a approuvé la combi- nation d’Imbruvica et de Gazyva comme traitement initial pour les patients atteints de LLC ou de lymphome lymphocytaire de petite taille, sur la base des données de l’essai de phase 3 iLLUMINATE (PCYC-1130-CA). Parmi les participants, Imbruvica plus Gazyva a conduit à une réduction de 77% du risque de progression de la maladie ou de décès par rapport à chlorambucil plus Gazyva.
Trois thérapies en un seul régime
Auparavant, le régime triplet d’Imbruvica, Venclexta et Gazyva a été exploré dans un autre essai de phase 2 chez des patients atteints de LLC non traitée, récurrente ou résistante au traitement. Après un suivi médian de 18 mois, 23 des 25 patients présentant une maladie récur- rent ou résistante au traitement sont restés dans l’étude et ont obtenu un certain type de réponse : trois complètes, trois complètes avec récupération incomplète de la moelle osseuse et 17 partielles, soit un taux de réponse global de 92%.
Dans l’essai CLL2-GIVe, les investigateurs du groupe d’étude allemand sur la LLC ont évalué le triplet Imbruvica, Venclexta et Gazyva comme premier traitement chez les patients atteints de LLC à haut risque qui n’avaient pas de partie du chromosome 17, connue sous le nom de délétion 17p, ou qui présentaient des mutations du gène suppresseur de tumeur TP53.
Les trois agents ont été administrés dans le cadre d’un régime de six mois, suivi d’une association de Venclexta et d’Imbruvica pendant six mois supplémentaires. Si une réponse complète avec une maladie résiduelle minimale n’était pas obtenue, Imbruvica était alors administré comme traitement d’entretien, pour aider à maintenir la réponse, pour un total de 36 cycles.
Sur les 41 patients recrutés, 24 étaient des hommes. Les participants étaient âgés de 35 à 85 ans, pour un âge médian de 62 ans. Vingt-six patients présentaient une délétion 17p et 39 des mutations TP53. En outre, 32 patients avaient un gène IGHV non muté, qui code pour une partie de la protéine de l’anticorps ; ce statut non muté prédit un pronostic plus défavorable.
L’objectif principal de l’essai était de mesurer le taux de réponse complète au cycle 15. Les objectifs secondaires consistaient à mesurer la sécurité, les niveaux de maladie résiduelle minimale, le temps jusqu’à la progression de la maladie et la durée de survie.
ANALYSE DES RÉSULTATS
Au cycle 15, soit un suivi médian de 18,6 mois, tous les patients ont été inclus dans les analyses d’efficacité et de sécurité, et 38 ont atteint un restaging final de leur maladie. Les investigateurs ont noté que 22 patients ont arrêté le traitement au cycle 15 en raison d’une maladie indétectable et d’une réponse complète avec ou sans récupération hématologique complète. Le traitement a été interrompu chez 13 patients pour d’autres raisons, notamment des effets secondaires et un choix personnel.
Les résultats ont montré que le taux de réponse partielle était de 34,2%, avec 7,3% de réponses non disponibles. Les résultats de trois patients n’ont pas pu être évalués : Deux étaient décédées, l’une en raison de compli- cations de cancer de l’ovaire et l’autre en raison d’une insuffisance cardiaque, et la troisième a retiré son consentement au cycle 10. Cependant, les trois ont connu une réponse partielle.
En ce qui concerne la sécurité, le régime a été bien toléré. Les effets secondaires graves ou sévères comprenaient des infections (19,5 %), un faible taux de neutrophiles (43,9 %), une réaction liée à la perfusion (7,3 %), des maux de tête (2,4 %), un faible taux de plaquettes (14,6 %), des douleurs articulaires (2,4 %) et un rythme cardiaque irrégulier (2,4 %).