Lors de la Convention constitutionnelle de l’État de Louisiane de 1879, les leaders politiques afro-américains P.B.S. Pinchback, Theophile T. Allain et Henry Demas ont proposé de fonder un établissement d’enseignement supérieur « pour l’éducation des personnes de couleur. » La Louisiane avant la guerre civile américaine avait une classe établie de personnes libres de couleur, qui étaient souvent propriétaires et instruites ; ils ont gardé cette tradition pour leurs enfants.
En 1880, l’Assemblée générale de Louisiane a affrété ce qui s’appelait alors la Southern University for Colored Students, initialement située à la Nouvelle-Orléans. Southern a ouvert ses portes le 7 mars 1881 avec 12 étudiants. L’école s’est tenue pendant un certain temps dans l’ancien temple Israel Sinai sur Calliope Street, entre les rues St. Charles et Camp.
En 1890, la législature a désigné Southern comme un land grant college pour les Noirs, afin de continuer à satisfaire aux exigences fédérales dans le cadre du programme de land grant pour soutenir l’enseignement supérieur pour tous les étudiants de l’État, malgré un système ségrégué. Elle a créé un département d’agriculture et de mécanique.
Le « Picayune Guide to New Orleans » de 1904 décrivait l’université, alors située dans le bloc 5100 de Magazine Street, dans le quartier Uptown de la Nouvelle-Orléans, comme « destinée à l’éducation des personnes de couleur ». La coéducation est en vigueur ici. L’école est excellente et l’instruction d’un caractère avancé. »
En raison de la croissance continue et du manque de terrains pour l’expansion, l’université déménage en 1914 à Scotlandville, le long de Scott’s Bluff face au fleuve Mississippi et au nord de Bâton Rouge. Désormais absorbée par la capitale, cette zone est incluse en tant que destination historique du Louisiana African American Heritage Trail.
Le premier président de ce qui est maintenant connu sous le nom de Southern University at Baton Rouge était le Dr Joseph Samuel Clark. Clark, un leader afro-américain originaire de Baton Rouge. Il avait dirigé le Baton Rouge College et la Louisiana Colored Teachers Association.
En 1921, la Convention constitutionnelle de Louisiane a autorisé la réorganisation et l’expansion de la Southern University ; l’acte législatif 100 de 1922 prévoyait que l’institution soit réorganisée sous le contrôle du State Board of Education. Clark a présidé la Southern University pendant l’expansion qui en a résulté. Le nombre d’étudiants est passé de 47 à 500, et deux des premiers bâtiments de l’école ont été construits à cette époque.
Le système d’écoles de laboratoire de la Southern University a commencé à fonctionner en septembre 1922. L’école de laboratoire a été accréditée pour la première fois par la Southern Association of Colleges and Schools en 1936 et a conféré plus de 5 000 diplômes de lycée depuis sa création. Clark a présidé jusqu’à sa retraite en 1938.
Le fils de Clark, le Dr Felton Grandison Clark, a été nommé président cette année-là. Il occupait le poste de doyen à Southern depuis 1934. L’école d’État pour les Noirs sourds et aveugles a été créée ici en 1938, sous la supervision de la Southern University. En 1943, l’université a reçu la visite de la Première Dame, Eleanor Roosevelt. F. G. Clark a généré une expansion bien plus importante de l’université : 33 des 114 bâtiments actuels ont été construits pendant les 30 années de son mandat. L’effectif étudiant est passé de 500 à près de 10 000 étudiants à la fin de son mandat.
Dans le cadre de l’enseignement ségrégué de l’État, la faculté de droit de la LSU avait refusé d’admettre Charles J. Hatfield, III, un diplômé afro-américain de l’université qui a intenté un procès en 1946 pour obtenir une formation professionnelle dans l’État. Une convention spéciale de la Louisiane a établi un programme de droit en 1947 à la Southern University ; il est maintenant connu sous le nom de Southern University Law Center. F. G. Clark a étendu les centres affiliés à la Southern University, en fondant la Southern University at New Orleans (SUNO) (1956) et la Southern University at Shreveport (SUSLA) (1964). Ils ont été officiellement incorporés par la législature dans le Southern University System en 1974.
En 1969, Clark a pris sa retraite et le Dr G. Leon Netterville a été choisi comme président. Le 16 novembre 1972, lors d’une deuxième journée de protestations alors que les étudiants argumentaient pour être inclus dans la détermination des politiques et des décisions de l’administration, Denver Smith et Leonard Brown ont été abattus lors d’une manifestation devant l’ancien auditorium (aujourd’hui le Southern University Museum of Art). Les meurtres n’ont jamais été élucidés, mais les étudiants ont été tués à la chevrotine, que les adjoints du shérif utilisaient. Ces deux étudiants étaient membres de « Students United », un groupe d’étudiants activistes. Le gouverneur et le bureau du shérif ont nié que leur personnel soit responsable de ces décès. Le gouverneur Edwin Edwards a ordonné la fermeture temporaire du campus, qui a été patrouillé par des troupes pour maintenir la paix.
L’institution a continué à se développer. En 1974, une session spéciale de la législature de Louisiane a créé le Southern University System, avec Jesse N. Stone de Shreveport comme président. Le système se compose de la Southern University et du A&M College, Baton Rouge (SUBR) ; de la Southern University, New Orleans (SUNO) ; du Southern University Law Center (SULC) ; du Southern University Agricultural Center (SUAC) ; et de la Southern University, Shreveport (SUSLA). SUSLA est un collège de deux ans qui fait la navette.
Le musée d’art de la Southern University à Shreveport a été désigné comme une destination du Louisiana African American Heritage Trail.
En 1978, la législature a fusionné la Southern School for the Deaf avec la Louisiana School for the Deaf, déplaçant les étudiants temporairement dans le Mayflower North Campus, pendant la construction du nouveau South Campus. En 1985, ils entrèrent dans les nouveaux bâtiments du Sud.
Entre 1970 et 1990, l’université a constamment inscrit plus de 10 000 étudiants et s’est assuré le titre de plus grande HBCU de la nation.
Entre 2004 et 2013, Southern University s’est classée 4ème dans la nation pour l’institution d’origine du baccalauréat des hommes noirs titulaires de doctorat.