La sclérose en plaques (SEP) est une maladie auto-immune spécifique d’organe ciblant la myéline du système nerveux central. L’évolution clinique résulte d’une interaction entre les poussées et la progression. Les poussées sont la contrepartie clinique d’une inflammation focale aiguë du système nerveux central, tandis que la progression est due à une neurodégénérescence diffuse chronique. Selon la théorie auto-immune, les poussées cliniques et surtout subcliniques successives finissent par entraîner un handicap irréversible, tandis que l’accumulation de lésions focales explique la neurodégénérescence diffuse. Les choses ne sont cependant pas aussi simples. Les rechutes ne sont pas le principal facteur contribuant à l’invalidité irréversible, comme cela a été démontré tant chez les patients individuels qu’au niveau de la population. De même, les études IRM montrent que les lésions focales ne sont pas entièrement responsables de la neurodégénérescence diffuse. La prévention des rechutes par des médicaments modificateurs de la maladie n’a pas d’influence notable sur l’apparition d’un handicap irréversible ou sur la progression de l’atrophie cérébrale. En fait, les lésions focales inflammatoires aiguës et les rechutes pourraient être « l’arbre qui cache la forêt ». En effet, la progression clinique et la neurodégénérescence diffuse chronique jouent toutes deux un rôle clé, se développant indépendamment des poussées et des lésions focales. La SEP devrait-elle donc être considérée comme une maladie dégénérative primaire plutôt que comme une maladie auto-immune primaire ? Pas encore : des études pathologiques récentes démontrent clairement la présence de cellules inflammatoires activées disséminées de type microglial dans le système nerveux central. Celles-ci pourraient entraîner un processus inflammatoire délétère, même s’il n’est pas spécifiquement auto-immun, contrairement à l’inflammation qui se produit dans les lésions aiguës. Si cette image pathogénique de la maladie est correcte, elle a des implications pour les stratégies thérapeutiques. En effet, traiter l’inflammation focale aiguë, comme nous le faisons aujourd’hui avec succès, ne sera pas suffisant. Il sera également nécessaire d’éteindre l’inflammation diffuse à combustion lente nichée dans le système nerveux central derrière la barrière hémato-encéphalique. C’est là le nouveau défi thérapeutique de la SEP.