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Les causes proposées de la mort d’Alexandre comprenaient une maladie alcoolique du foie, la fièvre et un empoisonnement à la strychnine, mais peu de données soutiennent ces versions. Selon le rapport de l’école de médecine de l’Université du Maryland de 1998, Alexandre est probablement mort de la fièvre typhoïde (qui, avec la malaria, était courante dans l’ancienne Babylone). Dans la semaine précédant la mort d’Alexandre, les récits historiques mentionnent des frissons, des sueurs, de l’épuisement et une forte fièvre, symptômes typiques de maladies infectieuses, dont la fièvre typhoïde. Selon David W. Oldach, du centre médical de l’université du Maryland, Alexandre souffrait également de « graves douleurs abdominales qui l’ont amené à pousser des cris d’agonie ». Le récit associé, cependant, provient du peu fiable Alexander Romance. Selon Andrew N. Williams et Robert Arnott, dans les derniers jours d’Alexandre le Grand, il est devenu muet. Il est devenu muet en raison d’une blessure antérieure à son cou lors du siège de Cyropolis.
D’autres théories populaires soutiennent qu’Alexandre est mort de la malaria ou a été empoisonné. D’autres rétrodiagnostics incluent également des maladies non infectieuses. Selon l’auteur Andrew Chugg, il existe des preuves qu’Alexandre est mort de la malaria, l’ayant contractée deux semaines avant sa mort alors qu’il naviguait dans les marais pour inspecter les défenses contre les inondations. Chugg a fondé son argumentation sur les éphémérides de Diodote d’Erythrée, par ailleurs inconnu, bien que l’authenticité de cette source ait été mise en doute. Il a également noté que l’absence de la courbe de fièvre caractéristique de Plasmodium falciparum (le parasite attendu, étant donné l’historique des voyages d’Alexandre) diminue la possibilité d’un paludisme. La version du paludisme a néanmoins été soutenue par Paul Cartledge.
Au cours des siècles, les soupçons d’un possible empoisonnement se sont portés sur un certain nombre de responsables présumés, notamment l’une des femmes d’Alexandre, ses généraux, son demi-frère illégitime ou l’échanson royal. La version de l’empoisonnement figure notamment dans le Liber de Morte Testamentoque Alexandri (Livre sur la mort et le testament d’Alexandre), un ouvrage à caractère politique qui tente de discréditer la famille d’Antipater. Il a été avancé que le livre a été compilé dans le cercle de Polyperchon, pas avant c. 317 av. Cette théorie a également été avancée par Justin dans son Historia Philippicae et Totius Mundi Origines et Terrae Situs où il affirme qu’Antipater a assassiné Alexandre en lui faisant ingérer un poison si fort qu’il « pouvait être transporté dans le sabot d’un cheval. ».
Dans Alexandre le Grand : The Death of a God, Paul C. Doherty a affirmé qu’Alexandre avait été empoisonné à l’arsenic par son demi-frère, peut-être illégitime, Ptolémée Ier Soter. Cette hypothèse a toutefois été contestée par le Dr Leo Schep, toxicologue du Centre national des poisons de Nouvelle-Zélande, qui a écarté l’hypothèse d’un empoisonnement à l’arsenic et a suggéré qu’Alexandre aurait pu être empoisonné par un vin fabriqué à partir de la plante Veratrum album, connue sous le nom d’ellébore blanc. Cette plante était connue des Grecs anciens et peut produire des symptômes d’empoisonnement prolongé qui correspondent au déroulement des événements décrits dans le roman d’Alexandre. L’article a été publié dans la revue médicale à comité de lecture Clinical Toxicology et suggère que si Alexandre a été empoisonné, Veratrum album en est la cause la plus plausible. Cette théorie est soutenue par les écrits de l’historien grec ancien, Diodore, qui avait enregistré Alexandre devenant « frappé de douleur après avoir bu un grand bol de vin. »
L’épidémiologiste John Marr et Charles Calisher ont avancé la fièvre du Nil occidental comme cause possible de la mort d’Alexandre. Cette version a été jugée « assez convaincante » par l’épidémiologiste Thomas Mather, de l’université de Rhode Island, qui a néanmoins noté que le virus du Nil occidental a tendance à tuer les personnes âgées ou celles dont le système immunitaire est affaibli. La version de Marr et Calisher a également été critiquée par Burke A. Cunha de l’hôpital universitaire de Winthrop. Selon l’analyse d’autres auteurs en réponse à Marr et Calisher, le virus du Nil occidental n’aurait pas pu infecter l’homme avant le 8e siècle de notre ère.
Les autres causes qui ont été avancées comprennent la pancréatite aiguë provoquée par « une forte consommation d’alcool et un repas très riche », l’endocardite aiguë, la schistosomiase provoquée par Schistosoma haematobium et la porphyrie. Fritz Schachermeyr a proposé la leucémie et la malaria. Lorsque les symptômes d’Alexander ont été saisis dans le Réseau mondial d’épidémiologie des maladies infectieuses, la grippe a obtenu la plus forte probabilité (41,2 %) sur la liste des diagnostics différentiels. Cependant, selon Cunha, les symptômes et l’évolution dans le temps de la maladie d’Alexandre sont incompatibles avec la grippe, ainsi qu’avec le paludisme, la schistosomiase et l’empoisonnement en particulier.
Une autre théorie s’éloigne de la maladie et émet l’hypothèse que la mort d’Alexandre était liée à un syndrome scoliotique congénital. Il a été discuté qu’Alexandre avait des déformations structurelles du cou et des déficits oculomoteurs, ce qui pourrait être associé au syndrome de Klippel-Feil, un trouble scoliotique congénital rare. Ce sont ses déformations physiques et les symptômes qui ont précédé sa mort qui amènent les experts à le penser. Certains pensent qu’Alexandre est tombé malade dans ses derniers jours et qu’il a souffert d’une compression épidurale progressive de la moelle épinière, ce qui l’a rendu tétraplégique. Cependant, cette hypothèse ne peut être prouvée sans une analyse complète du corps d’Alexandre.