Les métastases leptoméningées (LM) apparaissent lorsque le cancer se propage aux membranes qui tapissent le cerveau et la moelle épinière. Les leptoméninges sont les membranes qui tapissent le cerveau et la moelle épinière. Les cellules cancéreuses s’infiltrent dans les espaces relativement isolés du système nerveux central remplis de liquide céphalo-rachidien (LCR) et se métastasent dans les membranes leptoméningées. Le LCR constitue un environnement hostile pour les personnes extérieures, mais les cellules cancéreuses trouvent toujours un moyen de survivre et de se développer dans cet environnement. Aujourd’hui, des chercheurs du Memorial Sloan Kettering Cancer Center et du Columbia University College of Physicians and Surgeons rapportent que les cellules cancéreuses à l’origine de la LM s’approprient des micronutriments ferreux cruciaux des macrophages natifs.
Leur étude, intitulée « Les cellules cancéreuses déploient la lipocaline-2 pour collecter le fer limitant dans les métastases leptoméningées », est publiée dans Science et dirigée par Adrienne A. Boire, MD, PhD, neuro-oncologue et neurologue au Memorial Sloan Kettering Cancer Center.
Le liquide céphalo-rachidien amortit le cerveau à l’intérieur du crâne et sert d’amortisseur pour le système nerveux central. Il fait également circuler les nutriments et les produits chimiques filtrés à partir du sang et élimine les déchets du cerveau.
« Pour étudier le mécanisme par lequel les cellules cancéreuses de ces LM surmontent ces contraintes, nous avons soumis le LCR de cinq patients atteints de LM au séquençage de l’ARN unicellulaire », écrivent les chercheurs.
Les chercheurs ont découvert que les cellules cancéreuses augmentent leur activité d’un gène appelé Lipocaline-2. La lipocaline-2 (LCN2) est une protéine qui, chez l’homme, est codée par le gène LCN2. LCN2 induit la production de chimiokines dans le SNC en réponse aux défis inflammatoires et participe activement à la réponse immunitaire innée, à l’afflux cellulaire de fer et à la régulation de la neuroinflammation et de la neurodégénérescence. Dans le LCR, les cellules cancéreuses augmentent leurs niveaux de protéine Lipocalin-2 pour concurrencer les cellules immunitaires pour le fer dans l’environnement.
« Nous avons découvert que les cellules cancéreuses, mais pas les macrophages, au sein du LCR expriment la protéine de liaison au fer LCN2 et son récepteur SCL22A17. Ces macrophages génèrent des cytokines inflammatoires qui induisent l’expression de la LCN2 des cellules cancéreuses mais ne génèrent pas eux-mêmes la LCN2. Dans les modèles murins de LM, la croissance des cellules cancéreuses est soutenue par le système LCN2/SLC22A17 et est inhibée par un traitement chélateur du fer. Ainsi, les cellules cancéreuses semblent survivre dans le LCR en supplantant les macrophages pour le fer, notent les chercheurs.
« C’est infâme, la façon dont les cellules cancéreuses exploitent la Lipocaline-2 pour obtenir un avantage sur les cellules immunitaires », a déclaré Boire.
Comme le fer est limitant dans le LCR, les chercheurs ont pensé que la chélation du fer pourrait entraver la croissance des cellules cancéreuses dans le LCR et ont testé leur hypothèse dans des modèles de souris. Ils ont administré les chélateurs directement dans le liquide céphalo-rachidien et ont constaté que cela ralentissait la croissance des cellules cancéreuses.
L’équipe de chercheurs souhaite amener cette thérapie à un essai clinique. Ces travaux mettent en scène la remarquable plasticité des cellules tumorales et révèlent de nouvelles pistes potentielles pour traiter ces complications cancéreuses avancées particulièrement difficiles à traiter. Leurs résultats sont prometteurs car les traitements actuels des métastases leptoméningées ne parviennent pas à détruire les cellules cancéreuses.
« La dynamique évolutive que nous avons découverte entre les cellules malignes et non malignes au sein des leptoméninges révèle à la fois la nature robuste de la plasticité transcriptionnelle du cancer et des vulnérabilités micro-environnementales mûres pour une exploitation thérapeutique », concluent les chercheurs.
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