C’est la source principale du fleuve Mississippi qui s’écoule sur 3 770 km (2 340 mi) jusqu’au golfe du Mexique. Il y a plusieurs affluents qui se jettent (la plupart ou toute l’année) dans le lac, dont l’un, selon la plupart des définitions modernes, comme pour le Nil et l’Amazone, serait considéré comme la source réelle, bien que moins spectaculaire que l’écoulement du lac. Henry Schoolcraft a identifié le lac Itasca comme la source principale de la rivière en 1832. Il avait fait partie d’une expédition précédente en 1820 dirigée par le général Lewis Cass qui avait désigné le lac Cass voisin (qui se trouve en aval d’Itasca) comme la source de la rivière. Il existe une affirmation dissidente selon laquelle le commerçant de fourrures William Morrison a été la première personne blanche à découvrir le lac et à l’identifier comme la source du Mississippi en 1804.
Le bras occidental du lac est alimenté par deux ruisseaux à son extrémité sud. Nicollet Creek prend sa source dans une source voisine. Un autre petit ruisseau mène à Itasca depuis le lac Elk, qui est à son tour alimenté par deux autres ruisseaux. Les Ojibwa appelaient Elk Lake et le ruisseau Bekegamaag-zaaga’igan et Bekegamaag-ziibi (lac Sidelake et rivière Sidelake), respectivement. En 1887, Williard Glazier a lancé une campagne visant à considérer le lac Elk, qu’il a appelé lac Glazier, comme la véritable source du Mississippi. Son plus long affluent prend naissance au lac Little Elk, qui se trouve à une altitude supérieure de 100 pieds (30 m) et à 11 km en amont de l’exutoire du lac Itasca, à 47°09′29″N 95°13′26″W / 47,158°N 95,224°W et dans le bassin versant du Mississippi.
Jacob V. Brower, un arpenteur et président de la Minnesota Historical Society, après avoir passé cinq mois à explorer les lacs, a affirmé que les lacs et les cours d’eau plus au sud du lac Itasca n’étaient pas la véritable source du Mississippi car ils étaient « trop petits ». Les explorateurs et géographes modernes ont toutefois utilisé les plus petits filets d’eau pour déterminer la source de l’Amazone, du Nil et d’autres fleuves. Brower devait mener une campagne agressive pour sauver le lac de l’exploitation forestière. Le 21 avril 1891, la législature du Minnesota en a fait officiellement un parc d’État par une voix d’écart. Brower est maintenant appelé le « Père du lac Itasca » et le centre des visiteurs est nommé en son honneur.
Le chenal du Mississippi tel qu’il émerge du lac a été détruit au bulldozer dans les années 1930 par le Civilian Conservation Corps, afin de créer une « expérience plus agréable » pour les visiteurs. Le projet comprenait l’assèchement du marécage environnant, le creusement d’un nouveau canal et l’installation d’un rapide rocheux artificiel.