Hypothyroïdie centrale – Déficience de l’hypopituitaire, de l’hypothalamique, et déficit en hormone stimulant la thyroïde (TSH)

En bref

Les patients atteints d’hypothyroïdie centrale présentent soit une défaillance de l’antéhypophyse à sécréter la TSH (également appelée hypothyroïdie secondaire), une incapacité de l’hypothalamus à sécréter l’hormone de libération de la thyroïde (TRH), connue sous le nom d’hypothyroïdie tertiaire, ou, dans de rares cas, un déficit en TSH sans autre anomalie de l’hypophyse ou de l’hypothalamus. La cause la plus fréquente de l’hypothyroïdie centrale est une lésion massive de l’hypophyse. Un traitement, tel que la chirurgie ou la radiothérapie de ces lésions, peut également entraîner une hypothyroïdie centrale.

Déficience en TSH

Bien que rares, des mutations du gène codant pour la sous-unité bêta de la TSH peuvent provoquer une déficience congénitale isolée en TSH. Ces patients présentent une substitution d’une seule base dans la séquence d’acides aminés régulant la sous-unité TSH-bêta.

Les patients présentant un déficit congénital isolé en TSH présentent des signes de crétinisme, comme un retard mental et de croissance (voir le chapitre sur l’hypothyroïdie congénitale).

Une autre cause très rare de déficit isolé en TSH est le déficit en TSH d’origine médicamenteuse et s’observe chez les patients traités par un ligand du récepteur X des rétinoïdes (bexarotène), qui inhibe sélectivement la sécrétion de TSH.

Bien que des cas de déficience isolée en TSH, de déficience isolée congénitale en TSH et de déficience isolée en TSH d’origine médicamenteuse aient été observés, la grande majorité des patients présentant une hypothyroïdie par déficience en TSH ont des déficiences coexistantes en d’autres hormones hypophysaires.

Les patients atteints d’un déficit en hormone stimulant la thyroïde (TSH) présentent souvent des symptômes similaires à ceux de l’hypothyroïdie primaire, plus fréquente, notamment la fatigue, la léthargie, l’intolérance au froid et la prise de poids.

Les autres symptômes de l’hypothyroïdie observés dans le cadre d’un déficit en TSH comprennent la myriade habituelle de symptômes observés dans l’hypothyroïdie en général : ongles cassants ; cheveux grossiers et clairsemés ; yeux gonflés ; peau pâle et sèche ; faiblesse et constipation. L’enrouement, les troubles menstruels, les mains, le visage et les pieds gonflés, l’épaississement de la peau, l’amincissement des sourcils, l’augmentation du taux de cholestérol, les douleurs et les raideurs musculaires et/ou articulaires, le ralentissement de la parole et la diminution de l’audition sont des symptômes qui se manifestent généralement plus tard au cours de la maladie. Aucun symptôme ne permet de distinguer le déficit en TSH des autres types d’hypothyroïdie. Le déficit en TSH est cependant plus difficile à diagnostiquer que l’hypothyroïdie primaire car, dans le cas du déficit en TSH, les taux de TSH ne peuvent pas être utilisés comme guide (tableau I).

Tableau I.n

Des formes transitoires de déficit en TSH

Il existe également des formes transitoires d’hypothyroïdie centrale. Cet état peut survenir dans trois situations cliniques :

• Les taux sériques de TSH peuvent rester bas pendant un certain temps après le traitement de l’hyperthyroïdie par un médicament antithyroïdien, l’iode radioactif ou la chirurgie. La T4 libre sérique (FT4) peut également être affectée et tomber en dessous de la normale pendant cette période.

• Les concentrations de TSH sérique peuvent également être faibles après l’arrêt du traitement par la T4.

• En dernier lieu, les patients atteints d’une maladie non thyroïdienne grave peuvent présenter une hypothyroïdie centrale transitoire.

Hypothyroïdie hypophysaire

Lorsque les faibles taux d’hormones thyroïdiennes sont le résultat d’une incapacité de l’hypophyse antérieure à sécréter la TSH, l’hypothyroïdie qui en résulte est une hypothyroïdie hypophysaire, également appelée hypothyroïdie secondaire. Les causes de l’hypothyroïdie hypophysaire comprennent les traumatismes crâniens, les infiltrations dans l’hypophyse, les tumeurs cérébrales, le syndrome de Sheehan (nécrose hypophysaire post-partum) et les tumeurs postradiation de l’hypophyse, du nasopharynx ou du sinus para nasal. Les symptômes de l’hypothyroïdie hypopituitaire sont les mêmes que pour toutes les causes d’hypothyroïdie.

Le traitement consiste à remplacer les hormones thyroïdiennes par de la lévothyroxine (L-T4).

L’hypothyroïdie hypothalamique.

Lorsque les faibles taux d’hormones thyroïdiennes remontent à une incapacité de l’hypothalamus à sécréter la Thyroid Releasing Hormone (TRH), qui stimule à son tour l’hypophyse antérieure à produire la TSH, l’hypothyroïdie qui en résulte est l’hypothyroïdie hypothalamique, également appelée hypothyroïdie tertiaire. L’hypothyroïdie hypothalamique peut être idiopathique ou résulter d’une maladie hypothalamique démontrable.

Les signes et les symptômes sont là encore les mêmes que pour les autres types d’hypothyroïdie.

Le traitement consiste à remplacer les hormones thyroïdiennes et, dans certains cas, à procéder à l’ablation chirurgicale d’une tumeur précipitante.

Quels tests dois-je demander pour confirmer mon Dx clinique ? En outre, quels tests de suivi pourraient être utiles ?

L’utilisation de la stimulation de l’hormone de libération de la thyrotropine (TRH) dans le diagnostic de l’hypothyroïdie centrale a considérablement diminué, en raison de la plus grande sensibilité de l’analyse de la TSH. L’utilisation des stimulations par la TRH est toujours recommandée dans le diagnostic de l’hypothyroïdie centrale congénitale chez les nouveau-nés, afin qu’une intervention thérapeutique appropriée puisse être entreprise rapidement. Lorsque la stimulation par la TRH est utilisée, les patients normaux répondent par un doublement de leur TSH en 30 minutes environ après l’injection de TRH synthétique. Un patient atteint d’hypothyroïdie hypothalamique présentera une réponse normale, mais le pic sera retardé de 45 à 60 minutes après l’injection. Les patients atteints d’hypothyroïdie hypophysaire ne répondent pas par une augmentation de la TSH. Les patients atteints d’hypothyroïdie primaire présenteront une réponse exagérée de la TSH.

Une augmentation normale de la prolactine est observée après stimulation par la TRH en cas de déficit isolé en TSH et peut être utilisée pour différencier l’hypothyroïdie par déficit en TSH de l’hypothyroïdie hypopituitaire ou hypothalamique (tableau I).

L’IRM des régions de l’hypophyse et/ou de l’hypothalamus doit être réalisée chez les patients présentant des signes d’hypothyroïdie centrale, dont on ne sait pas s’il s’agit d’une carence en TSH.

Pour diagnostiquer l’hypothyroïdie centrale, des tests de FT4 et de TSH sont réalisés. Normalement, la TSH est le test le plus sensible en raison de la relation entre la TSH et la fT4 qui est log/linéaire. La variation intra-individuelle de la T4 libre est assez faible. Mais toute petite déficience en fT4 serait détectée par l’hypophyse par rapport au point de consigne de l’individu et provoquerait une réponse inverse amplifiée de la TSH. Chez les patients présentant une défaillance de l’hypophyse ou de l’hypothalamus, cette rétroaction négative n’est pas observée. Puisque la TSH ne peut pas démontrer la rétroaction négative normale, utilisée seule, la TSH ne permet pas de diagnostiquer une hypothyroïdie centrale. Une combinaison de TSH et de fT4 constitue une meilleure approche.

Les taux sériques de fT4 seront faibles, et les taux sériques de TSH peuvent être faibles, normaux, voire légèrement élevés (jusqu’à 10 mU/L). Les patients atteints d’hypothyroïdie centrale n’ont souvent pas de pic de TSH nocturne.

Comme la TSH est souvent normale dans l’hypothyroïdie hypophysaire, la TSH ne peut pas être utilisée pour confirmer un problème hypophysaire. On pense que la TSH bio-inactive explique ce phénomène. L’hypophyse antérieure produit plusieurs hormones qui, à leur tour, stimulent d’autres glandes (c’est-à-dire l’hormone de croissance, les gonadotrophines, la TSH, la prolactine et l’hormone adrénocorticotrope (ACTH)). On pensait auparavant que les hormones de l’hypophyse antérieure diminuaient de manière prévisible, l’hormone de croissance étant la première à baisser, suivie de l’hormone lutéinisante et de l’hormone folliculo-stimulante. Ces baisses seraient suivies par la TSH. L’ACTH serait la dernière hormone hypophysaire à disparaître. Cependant, il n’existe pas un seul analyte pour tester la fonction hypophysaire, et des déficiences sélectives de l’hormone hypophysaire sont possibles. La prolactine est souvent utilisée comme indicateur de la fonction hypophysaire, car certaines tumeurs hypophysaires sécrètent de la prolactine. Lorsqu’une insuffisance hypophysaire est suspectée, chacune des fonctions de l’antéhypophyse doit être évaluée. (Tableau II).

Tableau II.n

Il a été suggéré que la meilleure confirmation d’une hypothyroïdie, quelle qu’en soit la cause, est l’évaluation de la réponse à une dose d’essai de supplément de thyroxine. Pour qu’un changement de valeur analytique ait une signification clinique, la différence doit tenir compte des variations analytiques et biologiques. L’ampleur de la différence des valeurs analytiques de la thyroïde reflétant une signification clinique lors de la surveillance de la réponse d’un patient au traitement est:

• T4 28 nmol/L (2,2 µg/dL)

• T libre 6 pmol/L (0.5 ng/dL)

• T3 0,55 nmol/L (35 ng.dL)

• T3 libre 1,5 pmol/L (0.1 ng/dL)

• TSH 0,75 mIU/L

Y a-t-il des facteurs qui pourraient affecter les résultats de laboratoire ? En particulier, votre patient prend-il des médicaments – médicaments en vente libre ou plantes médicinales – qui pourraient affecter les résultats de laboratoire ?

Les taux de TSH ou de T4 libre peuvent induire en erreur sur le plan diagnostique en cas d’anomalies de la fonction hypothalamique ou hypophysaire, dans lesquelles le retour négatif habituel n’est pas observé et la TSH peut rester dans les limites normales.

Une mauvaise interprétation due à l’inclusion d’isoformes de TSH biologiquement inactives dans les dosages de TSH peut conduire à un diagnostic manqué d’hypothyroïdie centrale. Les dosages de TSH incluent des isoformes de TSH biologiquement inactives, qui sont sécrétées lorsque l’hypophyse est endommagée ou lorsque la stimulation de la TRH hypothalamique est déficiente.

La plupart des tests thyroïdiens sont effectués soit par dosage immunologique, dans lequel des ligands marqués et non marqués sont en compétition pour un nombre limité de sites d’anticorps, soit par dosage immunométrique, dans lequel un anticorps est lié à une surface solide plutôt qu’à un anticorps. La réactivité croisée des auto-anticorps ou des anticorps hétérophiles peut affecter la précision diagnostique des tests basés sur la liaison compétitive.

Le terme d’anticorps hétérophiles est souvent appliqué de manière large aux anticorps relativement faibles avec des sites d’activité multiples, connus sous le nom d’auto-anticorps, observés dans les troubles auto-immuns ; aux anticorps largement réactifs induits par des infections ou une exposition à une thérapie contenant des anticorps monoclonaux de souris (HAMA) ; ou aux immunoglobulines humaines anti-animales produites contre des antigènes spécifiques bien définis à la suite d’une exposition à des agents thérapeutiques contenant des antigènes animaux ou par une immunisation coïncidente par exposition à des antigènes animaux.

Ces dernières, les anticorps humains anti-animaux (HAAA), sont des réacteurs puissants. Les HAMA et les HAAA affectent les tests immunométriques plus qu’ils n’affectent les simples tests immunologiques compétitifs. Dans les tests immunométriques, les HAMA et les HAAA peuvent former un pont entre les anticorps de capture et de signal. Les auto-anticorps et les interférences d’anticorps hétérophiles peuvent parfois être détectés en utilisant simplement une méthode d’un autre fabricant qui emploie un anticorps légèrement différent. Les tests dans lesquels les dilutions sont acceptables, comme la T4 totale, la T3 totale ou la TSH, mais pas la T4 libre ou la T3 libre, peuvent être vérifiés pour la linéarité de la réponse afin d’aider à identifier l’interférence des anticorps hétérophiles.

La plupart des hormones thyroïdiennes circulantes sont liées à des protéines. Seule l’hormone qui est libre est biologiquement active. Les variations de la protéine de liaison entraîneront des variations des concentrations des hormones totales. En général, la TSH sérique est moins affectée par les problèmes de liaison que la T3 et la T4, et la T4 est liée plus étroitement que la T3. La T3 et la T4 circulent dans l’organisme en se liant à la globuline liant la thyroïde (TBG), à la transthyrétine, officiellement connue sous le nom de préalbumine liant la thyroxine, et à l’albumine sérique. L’évolution physiologique vers une plus grande fixation de l’hormone totale diminuera l’hormone libre disponible. Théoriquement, la T3 libre et la T4 libre ne sont pas affectées analytiquement par la liaison, mais en réalité, toutes les méthodes libres sont dépendantes de la liaison à des degrés divers.

La phénytoïne, la carbamazépine, l’aspirine et le furosémide entrent en compétition avec l’hormone thyroïdienne pour les sites de liaison aux protéines et, par conséquent, augmentent de façon aiguë les hormones libres et réduisent les hormones totales. Finalement, un équilibre normal est rétabli où les taux libres se normalisent aux dépens des taux totaux.

L’héparine stimule la lipoprotéine lipase, libérant des acides gras libres, qui inhibent la fixation des protéines T4 totales et élèvent la T4 libre.

Les acides gras libres sont connus pour affecter certaines méthodes.

Les estrogènes augmentent la TBG, augmentant les hormones thyroïdiennes totales.

Les maladies du foie, les androgènes et le syndrome néphrotique diminuent la TBG, diminuant les hormones thyroïdiennes totales.

L’acide indole-acétique, qui s’accumule dans l’urémie, peut interférer avec la fixation de la thyroïde.

La grossesse est associée à des taux d’albumine plus faibles. Par conséquent, les méthodes dépendantes de l’albumine ne sont pas adaptées pour accéder au statut thyroïdien pendant la grossesse.

Les taux de TSH diminuent au cours du premier trimestre de la grossesse en partie à cause de l’augmentation de la T3 et de la T4 totales due à l’augmentation de la TBG. Les T3 et T4 totales sont également augmentées au cours du premier trimestre par l’augmentation de la gonadotrophine chorionique humaine (HCG), qui est structurellement et, dans une certaine mesure, fonctionnellement similaire à la TSH. On observe une diminution continue du rapport TSH/T4 de la mi-gestation à la fin de la puberté. À l’âge adulte, la TSH augmente chez les personnes âgées. Il convient d’utiliser des plages de référence liées à l’âge, ou au moins des plages de référence ajustées au ratio.

Les glucocorticoïdes peuvent abaisser la T3 et inhiber la production de TSH. Cette interaction est particulièrement préoccupante chez les patients malades et hospitalisés chez qui l’élévation de la TSH dans l’hypothyroïdie primaire peut être masquée.

Le propanolol a un effet inhibiteur sur la conversion de la T4 en T3. Quatre-vingt pour cent de la T3 est produite enzymatiquement dans les tissus non thyroïdiens par 5 monodéiodination de la T4.

La T3 libre et la T4 libre dépendent souvent de la méthode.

Les méthodes qui utilisent des marqueurs fluorescents peuvent être affectées par la présence d’agents thérapeutiques ou diagnostiques liés au fluorophore.

La combinaison d’une T4 libre élevée et d’une TSH élevée peut être une indication de non-observance thérapeutique. L’ingestion aiguë de lévothyroxine (L-T4) manquée juste avant une visite en clinique augmentera la T4 libre mais ne parviendra pas à normaliser la TSH en raison d’un  » effet retard « . La T4 libre est l’indicateur à court terme, tandis que la TSH est un indicateur à long terme. Comme la TSH est l’indicateur à long terme, elle n’est pas influencée par le moment de l’ingestion de L-T4.

Lorsque l’on teste la T4 libre, la dose quotidienne de L-T4 doit être retenue jusqu’après l’échantillonnage, car la T4 libre est significativement augmentée au-dessus de la ligne de base jusqu’à 9 heures après l’ingestion de L-T4. Idéalement, la L-T4 doit être prise avant de manger, à la même heure chaque jour, et à au moins 4 heures d’intervalle des autres médicaments. De nombreux médicaments et même des vitamines et des minéraux peuvent influencer l’absorption du L-T4. La L-T4 ne doit pas être prise avec des suppléments de fer.

Les patients ne doivent pas passer d’une marque à l’autre de L-T4 et les ordonnances ne doivent pas être rédigées de manière générique, car cela permet des passages d’une marque à l’autre. Bien que les concentrations déclarées de L-T4 puissent être les mêmes, de légères variations existent entre les fabricants pharmaceutiques en termes de biodisponibilité. Par ailleurs, les recommandations de stockage des médicaments doivent être scrupuleusement suivies. Les médicaments doivent être conservés à l’abri de l’humidité, de la lumière et des températures élevées. Lors de la commande de médicaments, il est préférable d’éviter l’été pour l’expédition.

Les taux de TSH ou de T4 libre peuvent induire en erreur sur le plan diagnostique pendant les périodes de transition où la fonction thyroïdienne est instable. Ces périodes de transition surviennent souvent dans la phase initiale du traitement de l’hyper- ou de l’hypothyroïdie ou de la modification de la dose de L-T4. Il faut 6 à 12 semaines pour que la sécrétion hypophysaire de TSH se rééquilibre en fonction du nouveau statut hormonal thyroïdien. Des périodes similaires de statut thyroïdien instable peuvent survenir après un épisode de thyroïdite.

Les patients atteints d’hypothyroïdie centrale peuvent avoir besoin de doses de T4 plus élevées que ceux atteints d’hypothyroïdie primaire.

L’hyperprolactinémie peut être présente à la fois dans l’hypothyroïdie centrale et dans l’hypothyroïdie primaire

Il convient de noter que la fonction hypophyso-surrénalienne doit être évaluée avant qu’un patient atteint d’hypothyroïdie centrale ne commence un traitement par T4. La T4 peut accélérer le métabolisme du cortisol. Si un patient qui souffre également d’une insuffisance surrénalienne reçoit de la T4 avant le remplacement de l’hormone surrénalienne, une crise surrénalienne pourrait se produire.

Quels tests devrais-je demander pour confirmer mon Dx clinique ? En outre, quels tests de suivi pourraient être utiles ?

Les patients atteints d’hypothyroïdie centrale ou primaire peuvent présenter des taux de FT4 bas et des taux de TSH légèrement élevés ; il est donc important de différencier les deux diagnostics. La concentration sérique des anticorps antithyroïdiens peroxydase (TPO) est un test qui peut être utilisé pour différencier l’hypothyroïdie centrale de l’hypothyroïdie primaire. Dans l’hypothyroïdie primaire, les taux de TPO sont augmentés, tandis que l’absence d’anticorps anti-TPO en conjonction avec d’autres anomalies des hormones hypophysaires suggère une hypothyroïdie centrale.

Quelles sont les preuves ?

Demers, LM, Spencer, CA.  » Directives de pratique de la médecine de laboratoire : Soutien de laboratoire pour le diagnostic et le suivi des maladies thyroïdiennes « . Clin Endocrinol (Oxf). vol. 58. 2003 Feb. pp. 138-40.