Abstract
Nous rapportons le cas d’un homme asymptomatique de 39 ans chez qui on a découvert par hasard un nombre de globules blancs de 15 000/mm3 associé à une translocation chromosomique positive BCR-ABL/t(9;22)(q34;q11) détectée dans 51/300 des cellules par FISH et RT-PCR à partir du sang périphérique. Dans les trois mois qui ont suivi, la leucocytose s’est spontanément résorbée ; cependant, la présence de BCR-ABL par RT-PCR et FISH était persistante dans le sang périphérique et la moelle osseuse. Le patient n’a pas été mis sous traitement et est suivi régulièrement par des contrôles de laboratoire et des examens physiques pour surveiller les signes et symptômes de la leucémie myéloïde chronique (LMC) et le comportement biologique de ses transcriptions BCR-ABL. Après un an de surveillance, il est indemne de la maladie, mais la détection du gène de fusion BCR-ABL est persistante. Notre cas est un défi car le risque réel de développer une LMC chez les patients sains et asymptomatiques positifs pour le gène BCR-ABL n’est pas connu.
1. Introduction
La leucémie myéloïde chronique (LMC) est un trouble myéloprolifératif dont l’incidence est de 2 cas pour 100 000 personnes et représente 7 à 20 % de tous les cas de leucémie . Bien qu’il s’agisse d’une entité peu courante, la LMC est l’une des rares leucémies dont la pathogenèse est définie ; elle implique la translocation chromosomique du chromosome Philadelphie (Ph)/𝑡(9;22)(q34;q11) et l’activation des tyrosines kinases (TK) dans les cellules souches hématopoïétiques mutées. Il s’agit également de l’une des premières leucémies pour laquelle une thérapie ciblée rationnelle avec des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) a révolutionné le traitement et l’histoire naturelle de la maladie en améliorant la survie globale (OS) avec des rémissions à long terme. Bien que l’on pensait autrefois qu’elle était pathognomonique de la LMC, la preuve de la présence du gène de fusion BCR-ABL ou de la translocation 𝑡(9;22)(q34;q11) est également présente dans environ un tiers des cas de LAL et <1% des LAM . De plus, il existe un groupe important de personnes asymptomatiques et en bonne santé qui peuvent porter cette aberration chromosomique et ne jamais développer de LMC . À l’heure actuelle, il n’existe pas de lignes directrices pour la stratification des facteurs de risque de développement de la LMC, la surveillance des transcrits BCR-ABL et l’établissement d’un traitement approprié dans ce sous-groupe. Nous rapportons le cas d’un homme asymptomatique de 39 ans dont le nombre de globules blancs (WBC) s’élevait à 15 000/mm3 sans traitement préalable, associé à une translocation BCR-ABL positive et à une normalisation ultérieure de sa leucocytose avec persistance de la détection du BCR-ABL dans les cellules du sang périphérique (PB) et de la moelle osseuse (BM). Nous fournissons une analyse clinique détaillée en conjonction avec une brève revue de la littérature.
2. Rapport de cas
Le patient est un homme jamaïcain de 39 ans qui a été trouvé pour avoir un WBC élevé de 15.000/mm3 avec un différentiel normal, comme une découverte fortuite lors d’une visite de suivi chez son médecin de soins primaires. L’examen des systèmes était négatif, notamment fièvre/frissons, perte de poids, sueurs nocturnes et saignements. Les antécédents médicaux étaient significatifs : hypertension et diabète sucré de type II. À l’examen physique, il n’y avait pas de ganglions lymphatiques palpables hypertrophiés, d’organomégalie ou de signes de saignement. La numération sanguine complète (NFS) a révélé un taux de globules blancs de 15 000/mm3 avec un différentiel normal, une hémoglobine (Hb) et un hématocrite (Htc) de 15 mg/dL et 45 %, et des plaquettes de 308 000/mm3. Le frottis de sang périphérique a montré des neutrophiles normaux, pas de myélocytes, de métamyélocytes, de globules rouges nucléés ou de plaquettes géantes. L’analyse cytogénétique en métaphase du PB n’a pas mis en évidence d’anomalie du caryotype ; cependant, le gène BCR/ABL 𝑡(9;22) a été détecté dans 51 des 300 cellules par hybridation in situ en fluorescence (FISH) et par PCR quantitative en temps réel (RT-PCR). Il n’y avait aucun signe d’autres anomalies cytogénétiques ou moléculaires. Un examen plus approfondi avec une tomographie thoracique, abdominale et pelvienne n’a révélé aucune maladie systémique. À ce moment-là, aucun traitement spécifique n’a été recommandé et un rendez-vous de suivi a été programmé.
Pendant les 3 mois de surveillance, il avait été asymptomatique et l’examen physique était normal. Une nouvelle NFS a montré une numération leucocytaire de 7600/mm3 avec 78% de neutrophiles, 16% de lymphocytes, 5,9% de basophiles, 3,4% de monocytes sans métamyélocytes, myélocytes ou tout autre granulocyte atypique. L’Hb et les plaquettes étaient respectivement de 15,3 mg/dL et de 364 000/mm3. Son panel métabolique était dans les limites normales, y compris une LDH de 588 mg/Dl. Le frottis de sang périphérique (PBS) et la cytométrie de flux étaient à nouveau sans particularité. La répétition de l’analyse BCR/ABL 𝑡(9;22) FISH et PCR s’est avérée positive. Un bilan complémentaire avec biopsie de la moelle osseuse a montré une BM normocellulaire avec des granulocytes à tous les stades de maturation en nombre suffisant et de morphologie normale ; et 2 % de blastes. Le rapport M : E était normal. L’analyse du caryotype de la moelle osseuse a révélé un 𝑡(9;22) dans 4 des 20 métaphases. De plus, la FISH pour la translocation BCR/ABL 𝑡(9;22) était positive dans 52% des cellules de la moelle osseuse. Actuellement, à 1 an de surveillance, le patient continue d’être asymptomatique sans aucun traitement et il n’y a pas de progression cytologique concordant avec cette aberration génétique évidente.
3. Discussion
La LMC est un trouble myéloprolifératif rare avec environ 4000 nouveaux cas diagnostiqués chaque année aux USA . Plus de 50 % des patients atteints de LMC se présentent pendant la phase chronique de la maladie avec des symptômes et des signes constitutionnels florissants, notamment une hépatosplénomégalie, une leucocytose marquée (généralement >25.000/mm3) avec ou sans thrombocytose et basophilie, et une moelle osseuse hypercellulaire avec une prévalence de la population de cellules myéloïdes . D’autre part, jusqu’à 40 % des patients atteints de LMC en phase chronique sont des patients totalement asymptomatiques et sont diagnostiqués fortuitement par des tests de laboratoire de routine .
Bien que la démonstration du gène de fusion BCR-ABL ou de la translocation chromosomique t(9;22)(q34;q11) dans les cellules PB et/ou BM fasse partie des critères essentiels pour le diagnostic de la LMC , il existe une prévalence significative de niveaux positifs extrêmement faibles de transcrits BCR-ABL (ne représentant pas plus de 1-10 par 108 WBC) jusqu’à 30% de sujets sains totalement asymptomatiques avec une numération sanguine normale . Cette observation suggère que BCR-ABL doit être exprimé dans les cellules progénitrices appropriées afin d’obtenir un avantage de croissance sélectif et de provoquer une maladie clinique. De plus, Biernaux et al. ont démontré que l’incidence des transcriptions positives de BCR-ABL augmente avec l’âge, car les transcriptions n’étaient pas détectables dans le sang de cordon et chez seulement 1 enfant sur 22, mais chez 18 adultes sur 52. Les effets de l’âge pourraient s’expliquer par le fait que, chez les adultes, il y a eu plus de divisions cellulaires et donc une plus grande chance d’accumuler des lésions génétiques .
La présentation de notre patient conduit à un débat complexe en termes de gestion clinique et de suivi de son » état « . Initialement, il présentait une numération leucocytaire légèrement élevée, sans signes ni symptômes de LMC, mais avec un BCR-ABL positif ; par la suite, sa numération sanguine s’est normalisée sans aucun traitement ; il est resté asymptomatique, mais le BCR-ABL dans le PB et la BM a persisté.
La FISH est une technique essentielle pour l’identification cytogénétique du chromosome Ph ; cependant, différents groupes ont rapporté une sensibilité de la FISH de 98 % avec des résultats faussement positifs de 2,3 à 2,8 % . Ces faibles taux de détection de faux positifs sont généralement cliniquement non significatifs, lorsque l’analyse FISH est soutenue par une analyse cytogénétique en métaphase et une RT-PCR des cellules PB ou BM. La RT-PCR mesure les transcriptions de l’ARNm du BCR-ABL en les comparant à un gène de référence qui, idéalement, est exprimé dans les cellules leucémiques au même niveau que dans les cellules normales. Les descriptions originales de détections positives de BCR-ABL chez des personnes saines ont été faites en utilisant une technique RT-PCR exquise et sensible, 40 fois plus sensible que le test clinique habituel. Dans notre cas clinique, le patient avait des évaluations RT-PCR en série effectuées par différents laboratoires dans un court laps de temps, le PB et la BM étaient tous deux positifs ; ainsi, indépendamment de la sensibilité de la RT-PCR, le suivi séquentiel non biaisé diminue considérablement le taux de résultats faussement positifs dans ses échantillons.
La question la plus difficile est l’approche adéquate du traitement et du suivi du patient présenté dans notre cas clinique. Le traitement de la LMC a radicalement changé avec l’introduction des TKI en 1998 . Les TKI ont démontré d’excellentes réponses avec une augmentation de la durée de vie et des effets indésirables légers. Il a également été démontré que les traitements des patients atteints de LMC, y compris les TKI comme l’imatinib, sont plus efficaces dans la phase chronique de la maladie que dans les stades avancés. Enfin, il est très important de tenir compte du fait que la LMC non traitée se caractérise par le passage inévitable d’une phase chronique à une phase accélérée, puis à une crise blastique dans un délai médian de 4 ans . D’autre part, étant donné que l’incidence des individus sains asymptomatiques porteurs de ces aberrations dépasse de loin l’incidence de la LMC, la plupart des sujets positifs ne développeront jamais de leucémie et, à notre connaissance, il n’existe pas de lignes directrices ou de rapports sur le traitement des patients asymptomatiques porteurs du gène de fusion BCR-ABL, sans aucune autre caractéristique de la LMC, ce qui correspond à la situation clinique de notre patient. Nous sommes confrontés à une importante dichotomie thérapeutique : devons-nous traiter le patient en utilisant ses résultats positifs persistants pour le gène BCR-ABL comme la composante unique de la maladie, même s’il ne présente pas d’autres caractéristiques de LMC, en l’exposant à des effets indésirables médicamenteux inutiles, sans objectif thérapeutique défini, ou devons-nous poursuivre une approche » watch and wait « , telle qu’elle est couramment utilisée dans la leucémie lymphocytaire chronique, en mettant en place des suivis étroits comprenant une NFS, une cytogénétique, une FISH et une RT-PCR pour surveiller l’évolution des transcrits BCR-ABL et le développement éventuel d’une leucémie complète ?
Comme notre patient est totalement asymptomatique, avec une numération sanguine normale avec une faible détection persistante du gène de fusion BCR-ABL, le consensus a été de le suivre sans traitement et un contrôle très étroit de sa numération cellulaire avec une attention particulière à l’évolution de son gène de fusion BCR-ABL tous les trois mois, comme cela est habituellement fait pour les patients LMC en traitement.
4. Conclusion
Les personnes saines asymptomatiques présentant une translocation chromosomique 𝑡(9;22)(q34;q11) sont assez fréquentes. Bien qu’il n’y ait pas de suivi à long terme pour ce groupe de patients, étant donné la rareté de la LMC dans la population générale, on pourrait extrapoler que seule une petite partie de cette population développerait une LMC. À notre connaissance, il n’y a pas eu de rapport sur un patient asymptomatique présentant une translocation BCR-ABL positive persistante et un taux de globules blancs initialement élevé qui s’est normalisé sans traitement. Actuellement, les conséquences biologiques d’un BCR-ABL positif chez des personnes en bonne santé sans preuve histologique de leucémie n’ont pas été étudiées en détail et il n’existe pas d’approche standard pour le traitement.