PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Les effets thérapeutiques du CARDIZEM CD seraient liés à sa capacité à inhiber l’afflux cellulaire d’ions calcium lors de la dépolarisation membranaire des muscles lisses cardiaques et vasculaires.
Mécanismes d’action
Hypertension
CARDIZEM CD produit son effet antihypertenseurprincipalement par la relaxation du muscle lisse vasculaire et la diminution de la résistance vasculaire périphérique qui en résulte. L’ampleur de la réduction de la pression artérielle est liée au degré d’hypertension ; ainsi, les personnes hypertendues ressentent un effet antihypertenseur, alors qu’il n’y a qu’une modeste baisse de la pression artérielle chez les normotendus.
Angine
Il a été démontré que le CD de CARDIZEM produit des augmentations de la tolérance à l’effort, probablement en raison de sa capacité à réduire la demande d’oxygène du myocarde. Ceci est accompli par des réductions de la fréquence cardiaque et de la pression sanguine systémique à des charges de travail sous-maximales et maximales. Le diltiazem s’est révélé être un dilatateur apotent des artères coronaires, épicardiques et sous-endocardiques.Le spasme spontané et induit par l’ergonovine des artères coronaires est inhibé par le diltiazem.
Dans les modèles animaux, le diltiazem interfère avec le courant lentinward (dépolarisant) dans les tissus excitables. Il provoque un découplage excitation-contraction dans divers tissus myocardiques sans modification de la configuration du potentiel d’action. Le diltiazem produit une relaxation du muscle lisse vasculaire coronaire et une dilatation des artères coronaires, grandes et petites, à des doses qui n’entraînent que peu ou pas d’effet inotrope négatif. Les augmentations du débit sanguin coronaire (épicardique et sous-endocardique) qui en résultent se produisent dans des modèles ischémiques et non ischémiques et sont accompagnées de diminutions dose-dépendantes de la pression artérielle systémique et de diminutions de la résistance périphérique.
Effets hémodynamiques et électrophysiologiques
Comme les autres antagonistes des canaux calciques, le diltiazemdécroit la conduction sino-atriale et auriculo-ventriculaire dans les tissus isolés et a un effet inotrope négatif dans les préparations isolées. Chez l’animal intact,une prolongation de l’intervalle AH peut être observée à des doses plus élevées.
Chez l’homme, le diltiazem prévient le spasme coronarien spontané et provoqué par l’ergonovine. Il entraîne une diminution de la résistance vasculaire périphérique et une baisse modeste de la pression artérielle chez les individus normotendus et, dans les études de tolérance à l’effort chez les patients atteints de cardiopathie ischémique, il réduit le produit fréquence cardiaque-pression artérielle pour toute charge de travail donnée. Les études menées à ce jour, principalement chez des patients ayant une bonne fonction ventriculaire, n’ont pas mis en évidence d’effet inotrope négatif ; le débit cardiaque, la fraction d’éjection et la pression diastolique finale du ventricule gauche n’ont pas été affectés. Ces données n’ont pas de valeur prédictive en ce qui concerne les effets chez les patients à faible fonction ventriculaire, et une augmentation de l’insuffisance cardiaque a été signalée chez les patients présentant une altération préexistante de la fonction ventriculaire. Il existe encore peu de données sur l’interaction entre le diltiazem et les bêta-bloquants chez les patients à faible fonction ventriculaire. La fréquence cardiaque au repos est généralement légèrement réduite par lediltiazem.
Cardizem CD produit des effets antihypertenseurs chez les patients hypertendus, tant en position couchée que debout. Dans une étude en double aveugle, parallèle et dose-réponse utilisant des doses allant de 90 à 540 mg une fois par jour, CARDIZEM CD a abaissé la pression artérielle diastolique en position couchée de manière linéaire apparente sur toute la gamme de doses étudiée. Les changements de la pression artérielle indiastolique, mesurée au creux de la vague, pour le placebo, les doses de 90 mg, 180 mg, 360 mg et 540 mg étaient respectivement de -2,9, -4,5, -6,1, -9,5 et -10,5 mm Hg.L’hypotension posturale est rarement notée lors de l’adoption soudaine d’une position verticale. Aucune tachycardie réflexe n’est associée aux effets antihypertenseurs chroniques. CARDIZEM CD diminue la résistance vasculaire, augmente le débit cardiaque (en augmentant le volume systolique) et produit une légère diminution ou aucun changement de la fréquence cardiaque. Au cours d’un exercice dynamique, les augmentations de la pression diastolique sont inhibées, tandis que la pression systolique maximale réalisable est généralement réduite. Le traitement chronique par CARDIZEM CD n’entraîne aucune modification ou une augmentation des catécholamines plasmatiques. Aucune augmentation de l’activité de l’axe thérénine-angiotensine-aldostérone n’a été observée. CARDIZEM CD réduit les effets rénaux et périphériques de l’angiotensine II. Les modèles animaux hypertendus répondent au diltiazem par des réductions de la pression artérielle et une augmentation du débit urinaire et de la natriurèse sans modification du rapport sodium/potassium urinaire.
Dans une étude dose-réponse en double aveugle et en parallèle portant sur des doses allant de 60 mg à 480 mg une fois par jour, CARDIZEM CD a augmenté le temps de cessation de l’exercice de manière linéaire sur toute la gamme de doses étudiée. L’amélioration du temps de cessation de l’exercice selon un protocole d’exercice de Bruce, mesuré au creux de la vague, pour le placebo, 60 mg, 120 mg, 240 mg, 360 mg et 480 mg était de 29, 40, 56, 51, 69 et 68 secondes, respectivement. La fréquence globale de l’angine de poitrine a diminué à mesure que les doses de CARDIZEM CD étaient augmentées. CARDIZEM CD, 180 mg une fois par jour, ou un placebo a été administré dans une étude en double aveugle à des patients recevant un traitement concomitant par des nitrates à action prolongée et/ou des bêta-bloquants. Une augmentation significative du temps d’arrêt de l’exercice et une diminution significative de la fréquence globale des angines ont été observées. Dans cet essai, la fréquence globale des effets indésirables dans le groupe de traitement CARDIZEM CD était la même que dans le groupe placebo.
Le diltiazem intraveineux à des doses de 20 mg prolonge le temps de conduction de l’AH et les périodes réfractaires fonctionnelles et efficaces du nœud AV d’environ 20 %. Dans une étude portant sur des doses orales uniques de 300 mg de CARDIZEM chez six volontaires normaux, l’allongement maximal moyen de la PR était de 14 %, sans aucun cas de bloc AV supérieur au premier degré. L’allongement de l’intervalleAH associé au diltiazem n’est pas plus prononcé chez les patients présentant un bloc cardiaque du premier degré.Chez les patients atteints du syndrome du sinus malade, le diltiazem prolonge significativement la durée du cycle sinusal (jusqu’à 50 % dans certains cas).
L’administration orale chronique de CARDIZEM à des patients indoses jusqu’à 540 mg/jour a entraîné de légères augmentations de l’intervalle PR et produit parfois un allongement anormal (voir rubrique MISES EN GARDE).
Pharmacocinétique et métabolisme
Le diltiazem est bien absorbé à partir du tractus gastro-intestinal et est soumis à un effet de premier passage étendu, donnant une biodisponibilité absolue (par rapport à une administration intraveineuse) d’environ 40%. CARDIZEM subit un métabolisme important au cours duquel seuls 2 à 4 % du médicament inchangé apparaissent dans l’urine. Â Les médicaments qui induisent ou inhibent les enzymes microsomales hépatiquespeuvent modifier la disposition du diltiazem.
La mesure de la radioactivité totale après une courte administration IV chez des volontaires sains suggère la présence d’autres métabolites non identifiés, qui atteignent des concentrations plus élevées que celles du diltiazem et sont éliminés plus lentement ; la demi-vie de la radioactivité totale est d’environ 20 heures contre 2 à 5 heures pour le diltiazem.
Les études de liaison in vitro montrent que CARDIZEM est lié aux protéines plasmatiques à hauteur de 70 % à 80 %. Des études de liaison compétitive au ligand in vitro ont également montré que la liaison de CARDIZEM n’est pas modifiée par les concentrations thérapeutiques de digoxine, d’hydrochlorothiazide, de phénylbutazone, de propranolol, d’acide salicylique ou de warfarine.La demi-vie d’élimination plasmatique après une administration unique ou multiple de médicaments est d’environ 3,0 à 4,5 heures. Le désacétyl diltiazem est également présent dans le plasma à des taux de 10 à 20 % de la molécule mère et est 25 à 50 % aussi puissant que le diltiazem comme vasodilatateur coronarien. Les concentrations plasmatiques thérapeutiques minimales de diltiazem semblent se situer entre 50 et 200 ng/mL. On constate un écart par rapport à la linéarité lorsque les doses sont augmentées ; la demi-vie augmente légèrement avec la dose. Une étude comparant des patients ayant une fonction hépatique normale à des patients atteints de cirrhose a révélé une augmentation de la demi-vie et une augmentation de 69 % de la biodisponibilité chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Une seule étude menée chez neuf patients présentant une insuffisance rénale sévère n’a montré aucune différence dans le profil pharmacocinétique du diltiazem par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale.
CARDIZEM CD Capsules
Par rapport à un régime de comprimés de CARDIZEM à l’état d’équilibre, plus de 95% du médicament est absorbé à partir de la formulation CARDIZEM CD. Une dose unique de 360 mg de la gélule entraîne des concentrations plasmatiques détectables dans les 2 heures et des concentrations plasmatiques maximales entre 10 et 14 heures ; l’absorption se produit tout au long de l’intervalle posologique. Lorsque CARDIZEM CD a été administré en même temps qu’un petit-déjeuner riche en graisses, l’absorption du diltiazem n’a pas été affectée. Il n’y a pas de déversement de la dose. La demi-vie d’élimination apparente après l’administration d’une dose unique ou de doses multiples est de 5 à 8 heures. Un écart de linéarité similaire à celui observé avec les comprimés CARDIZEM et les capsules CARDIZEM SR est observé. Lorsque la dose de CARDIZEM CD passe d’une dose quotidienne de 120 mg à 240 mg, on observe une augmentation de l’aire sous la courbe de 2,7 fois. Lorsque la dose est augmentée de 240 mg à 360 mg, on observe une augmentation de l’aire sous la courbe de 1,6 fois.
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