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Signification clinique

Déficience en glucokinase : La glucokinase et l’hexokinase remplissent toutes deux la même fonction qui consiste à phosphoryler le glucose en glucose-6-phosphate et à le piéger dans la cellule. La différence entre les deux réside dans leur localisation et leur affinité pour le glucose. La glucokinase est présente dans le foie et les cellules bêta du pancréas. L’hexokinase, sa forme isomère, est présente dans des tissus autres que le foie et les cellules bêta du pancréas. La glucokinase a une affinité beaucoup plus faible pour le glucose que l’hexokinase et ne fonctionne que lorsque le taux de glucose est élevé. Après un repas, lorsque la glycémie augmente, la glucokinase la dirige vers la synthèse et le stockage du glycogène dans le foie. Lorsque le taux de glucose est faible, l’hexokinase, qui présente une forte affinité, s’attaque au glucose en premier afin de fournir le glucose aux cellules qui en ont le plus besoin. En outre, la glucokinase dans les cellules bêta du pancréas agit comme un capteur de glucose et régule le taux d’entrée du glucose dans les cellules et dans la glycolyse, et contribue ainsi à maintenir des niveaux de glucose appropriés dans le sang. Les mutations inactivatrices hétérozygotes de la glucokinase entraînent le diabète du jeune adulte de type 2 (MODY2 ou GCK-MODY). Les mutations homozygotes entraînent une déficience complète de cette enzyme et provoquent un diabète sucré néonatal.

2,3-Bisphosphoglycérate : Les globules rouges humains ont normalement de faibles niveaux de 2,3-BPG. Lors d’une diminution de la disponibilité de l’oxygène comme en haute altitude, de maladies respiratoires comme l’asthme ou les maladies pulmonaires obstructives chroniques (MPOC), il y a une augmentation de la conversion de l’intermédiaire glycolytique 1,3-BPG, en 2,3-BPG par l’action de la bisphosphoglycérate mutase. Le 2,3-BPG se lie à la désoxyhémoglobine avec une plus grande affinité que l’oxyhémoglobine et la stabilise à l’état T. Cela permet à l’oxygène de se décharger de l’oxyhémoglobine. Cela permet à l’oxygène de se décharger de la désoxyhémoglobine, augmentant ainsi la disponibilité de l’oxygène pour les cellules. Cela se traduit par un déplacement de la courbe de dissociation de l’oxygène vers la droite.

Déficience en pyruvate kinase : Le trouble autosomique récessif du déficit en pyruvate kinase se produit en raison de mutations dans le gène PKLR. La pyruvate kinase catalyse la dernière étape irréversible de la formation du pyruvate tout en produisant de l’ATP. Les globules rouges matures ne possèdent pas de mitochondries et, par conséquent, cette déficience enzymatique peut avoir de graves répercussions sur des cellules comme les globules rouges où la glycolyse est la seule source de carburant. L’ATP est une denrée précieuse pour les GR et est nécessaire au fonctionnement des pompes ioniques dépendantes de l’ATPase pour maintenir l’intégrité de la membrane. Lorsqu’elle est compromise, elle entraîne des dommages aux membranes des GR et provoque une hémolyse. Il en résulte une réduction de l’apport d’oxygène aux tissus qui se manifeste par des symptômes tels que la fatigue et l’essoufflement. L’hémolyse libère l’hémoglobine dont la dégradation entraîne finalement une augmentation du taux de bilirubine. Les lésions de la membrane cellulaire entraînent une déformation et une perte de la structure biconcave lisse et sont visibles sous forme de projections épineuses. Ces GR d’apparence spiculée sont appelés échinocytes. Une diminution du nombre d’érythrocytes entraîne l’apparition d’érythrocytes immatures ou réticulocytes, une caractéristique typiquement observée dans la déficience en pyruvate kinase. Cependant, la déficience de la forme isozyme de la pyruvate kinase dans les hépatocytes ne montre aucun effet car la présence de mitochondries permet la génération d’ATP. Les niveaux de 2,3-BPG sont ensuite élevés comme mécanisme compensatoire pour augmenter l’apport d’oxygène aux cellules, bien que sa synthèse ne produise pas d’ATP.

Rôle de la pyruvate kinase dans le cancer :

Il a été démontré que la pyruvate kinase est régulée à la hausse dans les cellules hautement prolifératives telles que les cellules embryonnaires et les cellules cancéreuses. La survie des cellules cancéreuses dépend de leur capacité à reprogrammer les voies métaboliques en fonction de leurs besoins. Dans les cellules normales, dotées de mitochondries, dans des conditions aérobies (présence d’oxygène), le pyruvate produit par la glycolyse entre dans les mitochondries pour participer au processus de production d’énergie. Les cellules tumorales sont différentes à cet égard, car elles dépendent de la glycolyse aérobie : en présence d’oxygène et de mitochondries, le pyruvate est détourné vers la formation de lactate. Ce changement métabolique a été identifié pour la première fois par Warburg et est connu sous le nom d’effet Warburg, qui permet la production d’un carburant supplémentaire pour les cellules cancéreuses sous la forme de lactate. Il a été démontré qu’une isoforme M2 de la pyruvate kinase est régulée à la hausse dans les cellules cancéreuses.

Pour l’instant, on ne sait pas exactement pourquoi les cellules cancéreuses présentent une glycolyse aérobie accrue. On suppose que les cellules cancéreuses sont capables de générer de l’énergie rapidement en détournant le glucose pour former du lactate plutôt que de laisser le glucose passer par sa voie aérobie vers le cycle TCA et la chaîne de transport des électrons. D’autres mécanismes proposés suggèrent que l’utilisation de la glycolyse aérobie par les cellules tumorales augmente la transduction du signal, augmente le flux vers les voies de biosynthèse, et enfin, la génération de lactate crée un microenvironnement acide plus propice à l’invasivité et aux métastases .

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