Le risque de schizophrénie augmente si une personne hérite de variantes spécifiques dans un gène lié à « l’élagage synaptique » – l’élimination des connexions entre les neurones – selon une étude de la Harvard Medical School, du Broad Institute et du Boston Children’s Hospital. Les résultats sont basés sur l’analyse génétique de près de 65 000 personnes.
Cette étude représente la première fois que l’origine de cette maladie psychiatrique est liée de manière causale à des variantes génétiques spécifiques et à un processus biologique.
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Elle permet également d’expliquer deux observations vieilles de plusieurs décennies : l’élagage synaptique est particulièrement actif à l’adolescence, qui est la période typique d’apparition des symptômes de la schizophrénie, et le cerveau des patients schizophrènes a tendance à présenter moins de connexions entre les neurones.
Le gène, le composant 4 du complément (C4), joue un rôle bien connu dans le système immunitaire. Il a maintenant été démontré qu’il joue également un rôle clé dans le développement du cerveau et le risque de schizophrénie. Cette découverte pourrait permettre aux futures stratégies thérapeutiques de s’attaquer aux racines de la maladie, plutôt qu’à ses seuls symptômes.
L’étude, qui paraît en ligne le 27 janvier dans Nature, a été dirigée par des chercheurs de l’HMS au centre Stanley de recherche psychiatrique du Broad Institute et à l’hôpital pour enfants de Boston. Ils comprennent l’auteur principal Steven McCarroll, professeur associé de génétique à l’HMS et directeur de la génétique du Stanley Center ; Beth Stevens, professeur adjoint de neurologie à l’HMS au Boston Children’s et membre de l’institut au Broad ; Michael Carroll, professeur de pédiatrie à l’HMS au Boston Children’s ; et le premier auteur Aswin Sekar, étudiant en MD-PhD à l’HMS.
L’étude a le potentiel de revigorer la recherche translationnelle sur une maladie débilitante. La schizophrénie touche environ 1 % des personnes dans le monde et se caractérise par des hallucinations, un retrait émotionnel et un déclin des fonctions cognitives. Ces symptômes apparaissent le plus souvent chez les patients lorsqu’ils sont adolescents ou jeunes adultes.
« Ces résultats montrent qu’il est possible de passer des données génétiques à une nouvelle façon de penser le développement d’une maladie – ce dont nous avions grandement besoin. »
Décrite pour la première fois il y a plus de 130 ans, la schizophrénie manque de traitements très efficaces et a connu peu de percées biologiques ou médicales au cours du dernier demi-siècle.
À l’été 2014, un consortium international dirigé par des chercheurs du Stanley Center a identifié plus de 100 régions du génome humain porteuses de facteurs de risque de schizophrénie.
L’étude récemment publiée fait maintenant état de la découverte du gène spécifique qui sous-tend le plus fort de ces facteurs de risque et le lie à un processus biologique spécifique dans le cerveau.
« Depuis que la schizophrénie a été décrite pour la première fois il y a plus d’un siècle, sa biologie sous-jacente est restée une boîte noire, en partie parce qu’il a été pratiquement impossible de modéliser le trouble dans des cellules ou des animaux », a déclaré McCarroll. « Le génome humain offre une nouvelle voie d’accès puissante à cette maladie. Comprendre ces effets génétiques sur le risque est une façon de forcer cette boîte noire, de jeter un coup d’œil à l’intérieur et de commencer à voir les mécanismes biologiques réels. »
« Cette étude marque un tournant crucial dans la lutte contre la maladie mentale », a déclaré Bruce Cuthbert, directeur par intérim de l’Institut national de la santé mentale. « Parce que les origines moléculaires des maladies psychiatriques sont peu comprises, les efforts des entreprises pharmaceutiques pour rechercher de nouvelles thérapeutiques sont rares. Cette étude change la donne. Grâce à cette avancée génétique, nous pouvons enfin entrevoir le potentiel des tests cliniques, de la détection précoce, des nouveaux traitements et même de la prévention. »
Le chemin de la découverte
La découverte a nécessité la collecte de l’ADN de plus de 100 000 personnes, l’analyse détaillée des variations génétiques complexes dans plus de 65 000 génomes humains, le développement d’une stratégie analytique innovante, l’examen d’échantillons de cerveau post-mortem de centaines de personnes et l’utilisation de modèles animaux pour montrer qu’une protéine du système immunitaire joue également un rôle jusqu’alors insoupçonné dans le cerveau.
Au cours des cinq dernières années, les généticiens du Stanley Center et des collaborateurs du monde entier ont collecté plus de 100 000 échantillons d’ADN humain provenant de 30 pays différents afin de localiser les régions du génome humain abritant des variantes génétiques qui augmentent le risque de schizophrénie. Le signal le plus fort se trouvait de loin sur le chromosome 6, dans une région de l’ADN longtemps associée aux maladies infectieuses. Cela a amené certains observateurs à suggérer que la schizophrénie pourrait être déclenchée par un agent infectieux. Mais les chercheurs n’avaient aucune idée de celui des centaines de gènes de la région qui était réellement responsable, ni de son mode d’action.
Sur la base d’analyses des données génétiques, McCarroll et Sekar se sont concentrés sur une région contenant le gène C4. Contrairement à la plupart des gènes, le C4 présente un haut degré de variabilité structurelle. Selon les personnes, le nombre de copies et les types de gènes diffèrent.
McCarroll et Sekar ont développé une nouvelle technique moléculaire pour caractériser la structure du gène C4 dans des échantillons d’ADN humain. Ils ont également mesuré l’activité du gène C4 dans près de 700 échantillons de cerveau post-mortem.
Ils ont constaté que la structure du gène C4 (ADN) pouvait prédire l’activité du gène C4 (ARN) dans le cerveau de chaque personne. Ils ont ensuite utilisé cette information pour déduire l’activité du gène C4 à partir des données du génome de 65 000 personnes atteintes ou non de schizophrénie.
Ces données ont révélé une corrélation frappante. Les personnes qui possédaient des formes structurelles particulières du gène C4 présentaient une expression plus élevée de ce gène et, à leur tour, avaient un risque plus élevé de développer une schizophrénie.
Connecter la cause et l’effet grâce aux neurosciences
Mais comment exactement le C4 – une protéine connue pour marquer les microbes infectieux en vue de leur destruction par les cellules immunitaires – affecte-t-il le risque de schizophrénie ?
Répondre à cette question nécessitait de synthétiser la génétique et la neurobiologie.
Stevens, qui a récemment reçu une « bourse de génie » de la Fondation MacArthur, avait découvert que d’autres protéines du complément dans le système immunitaire jouaient également un rôle dans le développement du cerveau. Ces résultats proviennent de l’étude d’un modèle expérimental d’élagage synaptique dans le système visuel de la souris.
« Cette découverte enrichit notre compréhension du système du complément dans le développement du cerveau et dans les maladies, et nous n’aurions pas pu faire ce saut sans la génétique. »
Carroll avait depuis longtemps étudié le C4 pour son rôle dans les maladies immunitaires, et avait développé des souris avec différents nombres de copies de C4.
Les trois laboratoires ont entrepris d’étudier le rôle du C4 dans le cerveau.
Ils ont découvert que le C4 jouait un rôle clé dans l’élagage des synapses pendant la maturation du cerveau. En particulier, ils ont constaté que C4 était nécessaire pour qu’une autre protéine – un composant du complément appelé C3 – soit déposée sur les synapses comme signal que les synapses doivent être élaguées. Les données suggéraient également que plus l’activité de C4 était importante chez un animal, plus le nombre de synapses éliminées dans son cerveau à un moment clé du développement était élevé.
Ces résultats pourraient contribuer à expliquer le mystère de longue date qui consiste à savoir pourquoi le cerveau des personnes atteintes de schizophrénie a tendance à avoir un cortex cérébral (la couche externe du cerveau, responsable de nombreux aspects de la cognition) plus mince et comportant moins de synapses que le cerveau des personnes non affectées. Ces travaux pourraient également contribuer à expliquer pourquoi l’apparition des symptômes de la schizophrénie tend à se produire à la fin de l’adolescence.
Le cerveau humain subit normalement un élagage synaptique généralisé pendant l’adolescence, en particulier dans le cortex cérébral. Un élagage synaptique excessif à l’adolescence et au début de l’âge adulte, dû à une activité accrue du complément (C4), pourrait entraîner les symptômes cognitifs observés dans la schizophrénie.
« Une fois que nous avons eu les résultats génétiques sous les yeux, nous avons commencé à penser à la possibilité que les molécules du complément marquent excessivement les synapses dans le cerveau en développement », a déclaré Stevens.
« Cette découverte enrichit notre compréhension du système du complément dans le développement du cerveau et dans les maladies, et nous n’aurions pas pu faire ce saut sans la génétique », a-t-elle ajouté. « Nous sommes loin d’avoir un traitement basé sur cela, mais il est excitant de penser qu’un jour nous pourrions être en mesure de désactiver le processus d’élagage chez certains individus et de diminuer leur risque. »
Ouvrant une voie vers une détection précoce et des thérapies potentielles
En plus de fournir les premiers aperçus sur les origines biologiques de la schizophrénie, ces travaux soulèvent la possibilité de développer un jour des thérapies qui pourraient baisser le niveau d’élagage synaptique chez les personnes qui présentent des symptômes précoces de schizophrénie.
Ce serait une approche radicalement différente des thérapies médicales actuelles, qui ne s’attaquent qu’à un symptôme spécifique de la schizophrénie – la psychose – plutôt qu’aux causes profondes du trouble, et qui n’arrêtent pas le déclin cognitif ou les autres symptômes de la maladie.
Les chercheurs soulignent que les thérapies basées sur ces résultats sont encore à des années lumière. Néanmoins, le fait que l’on sache déjà beaucoup de choses sur le rôle des protéines du complément dans le système immunitaire signifie que les chercheurs peuvent puiser dans une mine de connaissances existantes pour identifier les approches thérapeutiques possibles. Par exemple, des médicaments anticomplémentaires sont déjà en cours de développement pour traiter d’autres maladies.
« Dans ce domaine de la science, notre rêve a été de trouver des mécanismes de maladie qui conduisent à de nouveaux types de traitements », a déclaré McCarroll. « Ces résultats montrent qu’il est possible de passer des données génétiques à une nouvelle façon de penser à la manière dont une maladie se développe – ce dont nous avions grandement besoin. »
Ces travaux ont été soutenus par le Stanley Center for Psychiatric Research du Broad Institute et par les National Institutes of Health (subventions U01MH105641, R01MH077139 et T32GM007753).
Adaptés d’un communiqué de presse du Broad Institute.