Effets des interférons
Tous les interférons ont plusieurs effets communs ; ils sont des agents antiviraux et peuvent combattre les tumeurs. Lorsqu’une cellule infectée meurt à cause d’un virus cytolytique, des particules virales sont libérées et peuvent infecter les cellules voisines. En outre, les interférons induisent la production de centaines d’autres protéines – appelées collectivement gènes stimulés par les interférons (GSI) – qui jouent un rôle dans la lutte contre les virus. Ils limitent également la propagation virale en augmentant l’activité de p53, qui tue les cellules infectées par le virus en favorisant l’apoptose. L’effet de l’IFN sur le p53 est également lié à son rôle protecteur contre certains cancers. Une autre fonction des interférons est de réguler à la hausse les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité, le CMH I et le CMH II, et d’augmenter l’activité de l’immunoprotéasome. Les interférons, comme l’interféron gamma, activent directement d’autres cellules immunitaires, comme les macrophages et les cellules tueuses naturelles. Les interférons peuvent enflammer la langue et provoquer un dysfonctionnement des cellules des bourgeons du goût, restructurant ou tuant entièrement les bourgeons du goût.
En interagissant avec leurs récepteurs spécifiques, les IFN activent les complexes transducteurs et activateurs de signaux de transcription (STAT). Les STATs sont une famille de facteurs de transcription qui régulent l’expression de certains gènes du système immunitaire. Certains STATs sont activés à la fois par les IFN de type I et de type II. Cependant, chaque type d’IFN peut également activer des STATs uniques.
L’activation des STATs initie la voie de signalisation cellulaire la mieux définie pour tous les IFNs, la voie de signalisation classique Janus kinase-STAT (JAK-STAT). Dans cette voie, les JAK s’associent aux récepteurs de l’IFN et, après l’engagement des récepteurs avec l’IFN, phosphorylent STAT1 et STAT2. Il en résulte la formation d’un complexe ISGF3 (IFN-stimulated gene factor 3), qui contient STAT1, STAT2 et un troisième facteur de transcription appelé IRF9, et qui se déplace dans le noyau cellulaire. Dans le noyau, le complexe ISGF3 se lie à des séquences nucléotidiques spécifiques appelées éléments de réponse stimulés par l’IFN (ISRE) dans les promoteurs de certains gènes, appelés gènes stimulés par l’IFN (ISG). La liaison d’ISGF3 et d’autres complexes transcriptionnels activés par la signalisation de l’IFN à ces éléments régulateurs spécifiques induit la transcription de ces gènes. Interferome est une base de données en ligne des ISGs (www.interferome.org). En outre, des homodimères ou des hétérodimères STAT se forment à partir de différentes combinaisons de STAT-1, -3, -4, -5 ou -6 au cours de la signalisation IFN ; ces dimères initient la transcription des gènes en se liant aux éléments du site activé par l’IFN (GAS) dans les promoteurs des gènes. Les IFN de type I peuvent induire l’expression de gènes avec des éléments ISRE ou GAS, mais l’induction de gènes par les IFN de type II ne peut se produire qu’en présence d’un élément GAS.
En plus de la voie JAK-STAT, les IFN peuvent activer plusieurs autres cascades de signalisation. Les IFN de type I et de type II activent un membre de la famille CRK des protéines adaptatrices appelé CRKL, un adaptateur nucléaire pour STAT5 qui régule également la signalisation par la voie C3G/Rap1. Les IFN de type I activent en outre la protéine kinase activée par les mitogènes (MAP kinase) p38 pour induire la transcription des gènes. Les effets antiviraux et antiprolifératifs spécifiques des IFN de type I résultent de la signalisation par la MAP kinase p38. La voie de signalisation de la phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) est également régulée par les IFN de type I et de type II. La PI3K active la P70-S6 Kinase 1, une enzyme qui augmente la synthèse des protéines et la prolifération cellulaire, phosphoryle la protéine ribosomale s6, qui intervient dans la synthèse des protéines, et phosphoryle une protéine répresseur de traduction appelée protéine 1 de liaison au facteur d’initiation de la traduction eucaryote 4E (EIF4EBP1) afin de la désactiver.