Des rapports antérieurs ont suggéré que les femmes atteintes de trouble bipolaire pouvaient présenter un risque plus faible d’apparition ou de rechute de ce trouble pendant la grossesse et que certaines femmes pouvaient rester en bonne santé pendant la grossesse malgré l’arrêt de la médication. Cependant, des études plus récentes ont suggéré que la récurrence de la maladie affective pendant la grossesse est relativement fréquente chez les femmes atteintes de trouble bipolaire. Le Dr Adele Viguera et ses collègues du Center for Women’s Mental Health ont rapporté que parmi les femmes bipolaires enceintes, les taux de rechute étaient très élevés (58 %) chez celles qui avaient interrompu le traitement d’entretien au lithium pendant la grossesse (Viguera et al 2000).
Le traitement d’entretien avec un stabilisateur de l’humeur pendant la grossesse peut réduire de manière significative le risque de rechute ; cependant, de nombreux médicaments couramment utilisés dans ce cadre, y compris le lithium et l’acide valproïque, comportent un certain degré de risque tératogène. L’exposition au lithium au cours du premier trimestre a été associée à un risque accru de malformation cardiovasculaire estimé entre 1 sur 2000 (0,05%) et 1 sur 1000 (0,1%) (Cohen et al, 1994). L’acide valproïque, un anticonvulsif, comporte un risque de tératogenèse beaucoup plus élevé, avec des taux d’anomalies du tube neural allant de 1 à 8 %. L’exposition prénatale à l’acide valproïque a également été associée à des anomalies craniofaciales caractéristiques, des malformations cardiovasculaires, des malformations des membres et des anomalies génitales, ainsi qu’à d’autres anomalies structurelles du système nerveux central.
Alors que d’autres anticonvulsivants sont utilisés avec une régularité croissante pour le traitement du trouble bipolaire (ex, tiagabine, oxcarbazépine), on dispose de peu de renseignements sur la sécurité de ces agents sur le plan de la reproduction. Des informations récemment publiées suggèrent que la lamotrigine (Lamictal) pourrait être une autre option pour les femmes atteintes de trouble bipolaire qui planifient une grossesse.
Le Registre international des grossesses sous lamotrigine a été créé par GlaxoSmithKline (GSK) en 1992 pour surveiller les grossesses exposées à la lamotrigine afin de détecter la survenue d’anomalies congénitales majeures. Les données du registre récemment présentées lors de la réunion de l’Académie américaine de neurologie n’ont pas montré de risque élevé de malformations associé à l’exposition à la lamotrigine (Messenheimer et Wiel, 2006). Sur un total de 680 expositions au premier trimestre à la lamotrigine en monothérapie, la fréquence des malformations congénitales majeures était de 2,8 % (n=19). Ces résultats sont cohérents avec les rapports précédents qui ont observé des taux de malformation chez les nourrissons exposés à la lamotrigine similaires à ceux observés dans la population générale (Tennis et al, 2002 ; Cunnington et al, 2005).
D’autres données présentées lors de la réunion annuelle de la Teratology Society et incluses dans une lettre « Dear Health Care Professional » envoyée par GlaxoSmithKline, le fabricant du Lamictal, proviennent du North-American Anti-Epileptic Drug Registry. Dans cette étude, on a observé que la prévalence des malformations majeures chez un total de 564 enfants exposés à la lamotrigine en monothérapie était de 2,7 % ; toutefois, cinq nourrissons présentaient des fentes orales, ce qui indique un taux de prévalence de 8,9 pour 1000 naissances (Holmes et al, 2006). Dans un groupe témoin de 221 746 naissances non exposées, le taux de prévalence des fentes orales était de 0,37/1000, ce qui indique une multiplication par 24 du risque de fente orale chez les nourrissons exposés à la lamotrigine.
Toutefois, d’autres registres n’ont pas démontré une augmentation aussi significative du risque de fente orale. Parmi un total de 1 623 nourrissons exposés à la lamotrigine recensés dans cinq autres registres d’anticonvulsivants, quatre nourrissons présentant des fentes orales ont été identifiés, ce qui indique une fréquence de 1:405 ou 2,5/1 000.
Bien que de nombreuses études aient établi un lien entre les anciens anticonvulsivants, notamment l’acide valproïque et la carbamazépine, et un risque accru de malformations, cette étude est la première à signaler une augmentation de la fréquence d’une malformation majeure spécifique chez les nourrissons exposés à l’un des nouveaux anticonvulsivants. Il est clair que davantage de données sont essentielles pour mieux évaluer la sécurité de la lamotrigine en matière de reproduction ; les questions importantes concernant la sécurité de la lamotrigine et d’autres anticonvulsivants pourraient être mieux traitées par une collaboration entre plusieurs registres, notamment l’EURAP et le North-American Anti-Epileptic Drug Registry.
Ces données peuvent signaler une augmentation du risque de malformations chez les enfants exposés à la lamotrigine ; cependant, il est important de relativiser ce risque. Si nous supposons que les résultats du registre nord-américain sont vrais, le risque absolu d’avoir un enfant présentant une fente labiale ou palatine est d’environ 0,9 %. Si certaines femmes peuvent choisir d’interrompre le traitement par lamotrigine compte tenu de l’ampleur de ce risque, de nombreuses femmes souffrant d’une maladie bipolaire plus fragile peuvent avoir besoin d’un traitement par un certain type de stabilisateur de l’humeur pendant la grossesse. Cependant, les alternatives à la lamotrigine comportent également un certain risque. L’exposition à l’acide valproïque pendant le premier trimestre comporte un risque élevé inacceptable de malformations majeures (plus de 10 % dans certains échantillons), notamment des anomalies du tube neural. L’utilisation du lithium pendant le premier trimestre a été associée à un risque de 0,1 % de malformation cardiovasculaire. À l’heure actuelle, les données concernant l’innocuité pour la reproduction des nouveaux anticonvulsivants et des agents antipsychotiques atypiques sont rares. Par conséquent, certaines femmes peuvent choisir de poursuivre leur traitement par la lamotrigine, tout en reconnaissant que, si cette exposition peut comporter des risques, les autres options thérapeutiques ne sont pas sans risque. Ruta M. Nonacs, MD PhD
Cohen LS, Friedman JM, Jefferson JW, Johnson EM, Weiner ML. Une réévaluation du risque d’exposition in utero au lithium. JAMA. 1994 Jun 15;271(23):1828-9.
Cunnington M et Tennis P ; Comité consultatif scientifique de l’International Lamotrigine Pregnancy Registry. La lamotrigine et le risque de malformations pendant la grossesse. Neurology 2005 ; 64 ; 955-960
Holmes LB, Wyszynski DF, Baldwin EJ, Habecker E, et al. Risque accru de fente palatine non-syndromique chez les nourrissons exposés à la lamotrigine pendant la grossesse. 46e réunion annuelle de la Teratology Society, 24-29 juin 2006, Tucson, AZ.
Messenheimer JA, Wiel J. Thirteen year interim results from an International Observational Study of Pregnancy Outcomes Following Exposure to Lamotrigine. 58e réunion annuelle de l’Académie américaine de neurologie, du 1er au 8 avril 2006, San Diego, CA.
Viguera AC, Nonacs R, Cohen LS, Tondo L, Murray A, Baldessarini RJ. Risque de récurrence du trouble bipolaire chez les femmes enceintes et non enceintes après l’arrêt de l’entretien au lithium. Am J Psychiatry. 2001 Oct;158(10):1741-2.
Tennis P, Eldridge RR ; Comité consultatif scientifique de l’International Lamotrigine Pregnancy Registry. Résultats préliminaires sur les résultats de la grossesse chez les femmes utilisant la lamotrigine. Epilepsia. 2002 Oct;43(10):1161-7.