El descubrimiento de cómo funciona el Taxol podría conducir a mejores fármacos contra el cáncer

Científicos de la Universidad de Berkeley han descubierto el efecto extremadamente sutil que el fármaco de prescripción Taxol tiene dentro de las células y que lo convierte en uno de los agentes anticancerígenos más utilizados en el mundo.

Los detalles, que implican la interferencia del fármaco con la función normal de los microtúbulos, parte del esqueleto de la célula, podrían ayudar a diseñar mejores fármacos contra el cáncer, o a mejorar el Taxol y otros fármacos que ya se sabe que alteran el funcionamiento de los microtúbulos.

Los microtúbulos -el esqueleto de la célula- crecen y se encogen constantemente, empujando y tirando de cosas alrededor de la célula. Crecen por adición de tubulina, que se hidroliza (el rojo se vuelve azul) y se bloquea en una posición tensa. Cuando la tapa de tubulina deja de crecer, la tensión separa el microtúbulo en un rápido movimiento de pelado. Los cromosomas unidos a un microtúbulo pelado son arrastrados físicamente. El taxol impide la compactación y el estiramiento del microtúbulo, inactivándolo y acabando con la célula. Vídeo del laboratorio de Eva Nogales, UC Berkeley.

Los hallazgos se publican en el número del 22 de mayo de la revista Cell.

«Los esfuerzos para comprender mejor estos quimioterapéuticos son muy importantes, porque hay algunas diferencias de los microtúbulos en las células cancerosas frente a las células normales que tal vez podamos explotar», dijo la autora principal Eva Nogales, biofísica, profesora de biología molecular y celular de la UC Berkeley y científica senior de la facultad del Laboratorio Nacional Lawrence Berkeley (LBNL). «Todavía no hemos llegado a ese punto, pero este es el tipo de análisis que necesitamos para conseguirlo».

El taxol, extraído originalmente de la corteza del tejo del Pacífico, es uno de los fármacos más utilizados contra los tumores sólidos, y es un medicamento de primera línea para tratar el cáncer de ovario y el cáncer de mama avanzado. Se sabe que el fármaco se une a los microtúbulos y los congela, lo que impide que separen los cromosomas cuando una célula se divide. Esto mata a las células en división, en particular a las células cancerosas, que son conocidas por su rápida proliferación.

Nogales, investigadora del Instituto Médico Howard Hughes, ha trabajado en los microtúbulos desde que era estudiante de doctorado en Inglaterra a principios de los años 90, utilizando técnicas como la dispersión de rayos X y la microscopía crioelectrónica para estudiar cómo el Taxol y otros agentes anticancerígenos afectan a los microtúbulos. Más tarde, durante su trabajo postdoctoral en el LBNL con Ken Downing, fue la primera en descubrir exactamente dónde se une el Taxol al bloque de construcción básico, llamado tubulina, del polímero de los microtúbulos.

Los microtúbulos son el esqueleto de la célula
El trabajo de muchos científicos de todo el mundo ha demostrado que la red de microtúbulos del interior de las células, llamada citoesqueleto, es muy diferente de los esqueletos rígidos de los animales. Los microtúbulos son filamentos de polímero que crecen y se encogen constantemente y, al hacerlo, empujan y tiran de cosas alrededor de la célula, incluidos los cromosomas. Los científicos llaman a esto inestabilidad dinámica. Los microtúbulos también proporcionan una autopista para el transporte de los orgánulos de la célula y otros paquetes alrededor de la célula.

La tubulina, la unidad estructural básica del microtúbulo, es un complejo de dos proteínas: tubulina alfa y beta. Las unidades de tubulina se apilan unas sobre otras para formar tiras que se alinean con otras tiras y luego se cierran para formar un tubo hueco, el microtúbulo.

El esqueleto de la célula es una red de microtúbulos que crece y se encoge constantemente, y que proporciona una autopista para el transporte, así como el músculo para mover cosas como los cromosomas. El taxol interfiere en la contracción. Vídeo de lapso de tiempo por cortesía de Gary Borisy.

«La tubulina, la proteína del citoesqueleto que se autoensambla en microtúbulos, es absolutamente esencial para la vida de todas las células eucariotas, por lo que se ha convertido en un objetivo principal de los agentes anticancerígenos», dijo Nogales. «Es asombroso cómo los microtúbulos prueban e intentan cosas nuevas casi al azar, pero hay un nivel de control incorporado a la célula que, en última instancia, da sentido a este caos, y la célula sobrevive y prospera.»

Los microtúbulos crecen desde su extremo libre a una velocidad de aproximadamente 1 micra por minuto añadiendo continuamente más tubulina (unas 20 moléculas de tubulina por segundo). Pero si dejan de crecer, se desprenden rápidamente como la piel de un plátano, liberando tubulina para su reciclaje en otros microtúbulos. Este desprendimiento, o despolimerización, se produce a una velocidad de hasta 15 micras por minuto, es decir, unas 300 moléculas de tubulina se desprenden por segundo, dijo Nogales.

Los microtúbulos son como muelles comprimidos
Nogales ha descubierto ahora por qué los microtúbulos se desprenden tan rápidamente. Cuando se ensamblan, las tiras de tubulina se someten a una intensa tensión, pero se evita que se doblen y se separen gracias a la tapa de tubulina que crece en el extremo. Una vez que se detiene el crecimiento y desaparece esa tapa, la tensión contenida desgarra el microtúbulo.

La tensión se crea cuando el complejo de tubulina, que tiene unida una pequeña molécula energética llamada GTP (guanosina trifosfato), se hidroliza y el GTP se convierte en GDP (guanosina difosfato). Esta reacción química compacta las subunidades alfa y beta, de forma muy parecida a la compactación de las vértebras, manteniendo la pila de tubulina en tensión mientras el microtúbulo crece en su extremo.

«Se había propuesto que la tubulina tenía que estar constreñida, pero nadie lo había demostrado», dijo Nogales. «Lo que hemos visto es que, a medida que se produce la hidrólisis de GTP, la estructura de la tubulina queda atrapada en un estado de tensión, como un muelle comprimido. Las subunidades de los extremos mantienen todo unido.»

Cuando el crecimiento se detiene, la tensión se desata, y las tiras se despegan rápidamente.

Acerca de la subunidad de tubulina

Acerca de la subunidad de tubulina que compone la red de microtúbulos de la célula (verde). El núcleo es azul.

«Este trabajo representa un gran paso adelante en un problema con una larga historia», escribió Tim Mitchison en un comentario en el mismo número de Cell. Mitchison, profesor de biología de sistemas de la Universidad de Harvard, fue el primero en demostrar la importancia de la hidrólisis de GTP en la desestabilización de los microtúbulos. El modelo propuesto por Nogales y su equipo, añadió, «proporciona nuestro primer vistazo a (el) mecanismo de desestabilización»

Nogales también descubrió que el Taxol se inserta en la proteína tubulina y evita la compactación de las subunidades alfa y beta, de modo que no se acumula tensión. Como resultado, aunque el microtúbulo deje de crecer, permanece intacto, básicamente congelado en su lugar, incapaz de desprenderse, o despolimerizarse, y llevar a cabo su función normal.

«Taxol invierte los efectos de la hidrólisis de GTP», dijo.

Extendiendo los límites de la microscopía de crioelectrones
Nogales y su equipo descubrieron estos cambios estructurales extendiendo los límites de la microscopía de crioelectrones, una técnica en la que las muestras se congelan y se examinan con un haz de electrones de alta potencia. Ahora han conseguido una resolución suficiente para ver detalles de menos de 5 angstroms (una décima de nanómetro), lo que equivale al tamaño de cinco átomos de hidrógeno. Mientras que la mayor parte de la información obtenida hasta la fecha sobre la estructura de la tubulina en el interior de los microtúbulos procede del estudio de láminas artificiales y planas de tiras alineadas de tubulina, Nogales pudo sondear microtúbulos tridimensionales congelados en su estado natural, con y sin Taxol unido a la tubulina. Esta comparación demostró claramente el efecto que tiene el Taxol en la estructura de los microtúbulos.

Otros coautores del artículo son el antiguo estudiante graduado de biofísica de la UC Berkeley Gregory M. Alushin, que ahora trabaja en el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre en Bethesda, Md.; el antiguo postdoc del LBNL Gabriel C. Lander, que ahora trabaja en el Instituto de Investigación Scripps en La Jolla, Calif.Elizabeth H. Kellogg, de la Universidad de Berkeley; Rui Zhang, del LBNL, y David Baker, de la Universidad de Washington, en Seattle.

La investigación está financiada por el Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales de los Institutos Nacionales de Salud (GM051487), la Fundación Damon Runyon para la Investigación del Cáncer y el Instituto Médico Howard Hughes.

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